2018 Fiscal Year Research-status Report
EPRAPを標的とした炎症性疾患に対する新規医療の開発
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17K08592
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
南 学 京都大学, 医学研究科, 准教授 (90511907)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 慢性炎症 / 翻訳後修飾 / ホメオスタシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マクロファージの活性化による慢性的な炎症刺激は、潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患のみならず、がんや動脈硬化、肥満などの様々な疾患の発症や増悪に関与し、これら慢性難治性疾患の治療標的として期待が大きい。我々は疾患モデルやヒト検体を用いた検討から、EP4受容体結合蛋白として見いだされたEPRAPが、マクロファージの炎症性活性化を抑制し、慢性炎症の病態生理に極めて重要であること、さらにPP2AによるEPRAPの脱リン酸化が抗炎症作用発現に重要で、その指標となることを見いだした (Nakatsuji M, et al. PLoS Genet. 2015; Higuchi S, et al. J Immunol. 2016)。本研究は慢性炎症制御による新規医療の開発を目指し、EPRAPおよびその関連分子を標的とした、創薬および診断法の開発に関する探索的研究を行うものである。
平成30年度は、EPRAP欠損マウスを用いて食事誘導性肥満モデルを作成し、肥満における慢性炎症でのEPRAPの機能を検討した。その結果、肥満の状態では、野生型と比較しEPRAP欠損マウスにおける全身の炎症マーカーの発現等に有意差は無く、むしろEPRAP欠損マウスでは肝臓での糖新生が著明に抑制され、耐糖能異常が有意に改善されることを明らかにした (Higuchi S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2018)。我々のこれまで研究成果から、EPRAPは、各臓器や組織、細胞特異的な機能を有し、生体防御や精神神経系、エネルギー代謝など実に様々な面で生体の恒常性維持 (ホメオスタシス) に極めて重要な働きをしていることが明らかとなった。EPRAPが関与する恒常性維持機能の全容解明に向け、特にEPRAPの翻訳後修飾に着目し、引き続きリン酸化EPRAP特異抗体作成も進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EPRAPおよびその関連分子を標的とした創薬および診断法の開発には、EPRAPの生体での機能解明が欠かせない。肥満時の耐糖能障害におけるEPRAP欠損の影響は、慢性炎症制御という観点からは予想外の結果であったが、臓器・組織特異的なEPRAPの機能を理解し、生体の恒常性維持におけるEPRAPの重要性を改めて認識することが出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、EPRAPの抗炎症作用発現に係わる分子メカニズムの解明に注力し、研究計画に従い、EPRAPを特異的に賦活化しうるEP4受容体選択的アゴニストのスクリーニングにも着手する。
一方、臓器・組織特異的なEPRAPの機能については、それぞれの分子機序を明らかにすることによって安全性の高いEPRAP経路の特異的賦活化薬の開発を目指すとともに、生体の恒常性維持という更に大きな観点から、EPRAPの機能の全容解明に努める。
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