• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2017 Fiscal Year Research-status Report

腫瘍血管リモデリングを介する抗癌剤感受性向上による癌治療の基盤研究

Research Project

Project/Area Number 17K08602
Research InstitutionOsaka City University

Principal Investigator

冨田 修平  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00263898)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松永 慎司  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30704910)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords腫瘍血管 / 低酸素 / PHD阻害剤 / HIF
Outline of Annual Research Achievements

腫瘍血管は,正常血管と異なり血管組織の構造的・機能的に脆弱であることが知られている。このことに起因する血流や血管透過性の変化が,酸素や栄養分の供給や薬剤の腫瘍組織への送達を低下させ,ひいては放射線治療や薬物治療に対する抵抗性獲得に寄与している。すなわち,腫瘍に対して成熟血管の形成が治療の感受性を決定する要因と考えられる。しかし,脆弱な腫瘍血管を正常血管に形質変化させる分子機構や方法について未だ詳細は不明である。本研究課題では,最近申請者が見出した,プロリン水酸化酵素(PHD)阻害剤による腫瘍血管の正常様血管への誘導についてその分子機序を解明し,さらに腫瘍血管の正常化を誘導する化合物のスクリーニング法を確立して新規抗腫瘍治療法開発のための研究基盤を構築する。
そこで,本研究では,PHD阻害剤による腫瘍血管の正常血管への誘導について,その分子機序を解明して正常化機序に必須の分子群の同定を試みる。それらの情報をもとに既存薬剤でPHD阻害剤と同様の効果を示すものを探索するシステムを構築する。また,同定された薬剤を腫瘍移植モデルに投与して腫瘍血管の正常化と腫瘍内への薬物送達の改善効果について検証する。その結果,腫瘍組織内の血管長の延長,腫瘍移植モデルに対する抗癌剤の効果において,PHD阻害剤併用の治療群では,対照群に比較して腫瘍サイズの縮小が観察された。すなわち申請者は,PHD阻害剤が腫瘍内血管の形態および機能を変化させ,抗癌剤の腫瘍に対する感受性を向上させることにより腫瘍体積を減少させることを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

PHD阻害剤による腫瘍血管の形質を変化させることで抗癌剤の感受性を引き起こすことができた分子機序を明らかにする段階において、がん微小環境の変化そのものにおける腫瘍形成に及ぼす影響を考慮する必要性があり、結果的に各細胞系列における関連分子の網羅的検索に時間がかかっている。

Strategy for Future Research Activity

PHD阻害剤の投与による腫瘍血管の形質変化がどのようにして引き起こされ,どのような執行分子が存在するのかを明らかにするために,腫瘍移植モデルより各細胞群を単離分取して,その遺伝子発現解析を進める。具体的には,腫瘍移植マウスのPHD阻害剤投与群・非投与群より腫瘍を摘出し,PHD阻害剤投与群の腫瘍組織中で変化する細胞集団について各細胞系譜マーカーを用いて細胞解析装置により同定する。これらのうちPHD阻害剤で変化する細胞集団をセルソーターにより分取・回収する。上述の実験を確実に進めるために,細胞系譜別に標識したレポーターマウス(VE-Cadherin Cre; ROSA26-EGFP, Collagen1α1 Cre; ROSA26-EGFP, PDGFRα/β Cre; ROSA26-EGFPなど)を利用して各細胞群の組織学的変化や各細胞集団の変化について解析する。また単離分取した細胞群について,マイクロアレイ解析や次世代シーケンサー(NGS)解析を施行してPHD阻害剤投与により発現変化する遺伝子群を抽出する。上記実験より抽出された遺伝子群について,既知の情報を含め,成熟した正常血管および腫瘍血管における機能解析を行う。具体的にはPHD阻害剤を投与した腫瘍組織に対して候補遺伝子の機能獲得実験および機能欠失実験を遺伝子導入によって行い,腫瘍血管の機能・形態学的な変化について解析することにより目的の分子を明らかにする。

Causes of Carryover

予定していた物品費に対して余剰分として16972円を繰り越す。これは次年度の物品費として使用する予定である。

  • Research Products

    (15 results)

All 2018 2017

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Study on the progression types of cancer in patients with breast cancer undergoing eribulin chemotherapy and tumor microenvironment2018

    • Author(s)
      Kashiwagi Shinichiro、Tsujio Gen、Asano Yuka、Goto Wataru、Takada Koji、Takahashi Katsuyuki、Morisaki Tamami、Fujita Hisakazu、Takashima Tsutomu、Tomita Shuhei、Ohsawa Masahiko、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
    • Journal Title

      Journal of Translational Medicine

      Volume: 16 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s12967-018-1443-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of hypoxia-inducible factor-1 in the development of renal fibrosis in mouse obstructed kidney: Special references to HIF-1 dependent gene expression of profibrogenic molecules2018

    • Author(s)
      Kabei Kazuya、Tateishi Yu、Nozaki Masakazu、Tanaka Masako、Shiota Masayuki、Osada-Oka Mayuko、Nishide Shunji、Uchida Junji、Nakatani Tatsuya、Tomita Shuhei、Miura Katsuyuki
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 136 Pages: 31~38

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2017.12.004

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Red ginseng extracts attenuate skin inflammation in atopic dermatitis through p70 ribosomal protein S6 kinase activation2018

    • Author(s)
      Osada-Oka Mayuko、Hirai Sayaka、Izumi Yasukatsu、Misumi Kazuhiro、Samukawa Keiichi、Tomita Shuhei、Miura Katsuyuki、Minamiyama Yukiko、Iwao Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 136 Pages: 9~15

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2017.11.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mesenchymal-epithelial Transition and Tumor Vascular Remodeling in Eribulin Chemotherapy for Breast Cancer.2018

    • Author(s)
      Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Tanaka S, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 38 Pages: 401-410

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Roles of hypoxia inducible factor-1α in the temporomandibular joint2017

    • Author(s)
      Mino-Oka Akiko、Izawa Takashi、Shinohara Takehiro、Mori Hiroki、Yasue Akihiro、Tomita Shuhei、Tanaka Eiji
    • Journal Title

      Arch Oral Biol

      Volume: 73 Pages: 274~281

    • DOI

      10.1016/j.archoralbio.2016.10.028

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dietary tryptophan alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis through aryl hydrocarbon receptor in mice2017

    • Author(s)
      Islam Jahidul、Sato Shoko、Watanabe Kouichi、Watanabe Takaya、Ardiansyah、Hirahara Keisuke、Aoyama Yukihide、Tomita Shuhei、Aso Hisashi、Komai Michio、Shirakawa Hitoshi
    • Journal Title

      J Nutr Biochem

      Volume: 42 Pages: 43~50

    • DOI

      10.1016/j.jnutbio.2016.12.019

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Use of Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to predict the treatment response to eribulin chemotherapy in breast cancer2017

    • Author(s)
      Kashiwagi Shinichiro、Asano Yuka、Goto Wataru、Takada Koji、Takahashi Katsuyuki、Noda Satoru、Takashima Tsutomu、Onoda Naoyoshi、Tomita Shuhei、Ohsawa Masahiko、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 12 Pages: e0170634

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0170634

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tumour blood vessel normalisation by prolyl hydroxylase inhibitor repaired sensitivity to chemotherapy in a tumour mouse model2017

    • Author(s)
      Koyama Satoshi、Matsunaga Shinji、Imanishi Masaki、Maekawa Yoichi、Kitano Hiroya、Takeuchi Hiromi、Tomita Shuhei
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 7 Pages: 45621

    • DOI

      10.1038/srep45621

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reoxygenation with 100% Oxygen Following Hypoxia in Mice Causes Apoptosis.2017

    • Author(s)
      Nishimura Y, Ueki M, Imanishi M, Tomita S, Ueno M, Morishita J, Nishiyama T.
    • Journal Title

      Shock

      Volume: 48 Pages: 590-594

    • DOI

      10.1097/SHK.0000000000000891.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Circulating tumor cell clusters-associated gene plakoglobin is a significant prognostic predictor in patients with breast cancer2017

    • Author(s)
      Goto Wataru、Kashiwagi Shinichiro、Asano Yuka、Takada Koji、Takahashi Katsuyuki、Hatano Takaharu、Takashima Tsutomu、Tomita Shuhei、Motomura Hisashi、Ohsawa Masahiko、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
    • Journal Title

      Biomark Res

      Volume: 5 Pages: 19

    • DOI

      10.1186/s40364-017-0099-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Heat shock protein 70 inhibitors suppress androgen receptor expression in LNCaP95 prostate cancer cells2017

    • Author(s)
      Kita Kazuaki、Shiota Masayuki、Tanaka Masako、Otsuka Asuka、Matsumoto Masaki、Kato Minoru、Tamada Satoshi、Iwao Hiroshi、Miura Katsuyuki、Nakatani Tatsuya、Tomita Shuhei
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 108 Pages: 1820~1827

    • DOI

      10.1111/cas.13318

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Using TILs to Predict Therapeutic Effect of Chemotherapy (Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel) on HER2-positive Breast Cancer.2017

    • Author(s)
      Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 37 Pages: 5623-5630

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prediction of survival after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden2017

    • Author(s)
      Asano Yuka、Kashiwagi Shinichiro、Goto Wataru、Takada Koji、Takahashi Katsuyuki、Hatano Takaharu、Noda Satoru、Takashima Tsutomu、Onoda Naoyoshi、Tomita Shuhei、Motomura Hisashi、Ohsawa Masahiko、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 17 Pages: 888

    • DOI

      10.1186/s12885-017-3927-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 血管リモデリングにおける平滑筋由来HIF-1αの役割2017

    • Author(s)
      冨田修平
    • Organizer
      第46回日本心脈管作動物質学会
  • [Presentation] Role of hypoxia inducible factor-1 in Vascular Remodeling2017

    • Author(s)
      Shuhei Tomita
    • Organizer
      第94回日本生理学会大会

URL: 

Published: 2018-12-17  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi