2019 Fiscal Year Annual Research Report
Generation of human urate metabolism complete model mice by suppressing xanthine dehydrogenase expression
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17K08605
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
富岡 直子 帝京大学, 薬学部, 講師 (60525814)
金子 希代子 帝京大学, 薬学部, 教授 (90147075)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ / ウリカーゼ / キサンチンオキシドレダクターゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、心血管障害や腎障害の独立した危険因子である高尿酸血症の発症メカニズムを明らかにする研究に必要な、尿酸代謝に関与する酵素であるウリカーゼ（Uox）、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）、キサンチンオキシドレダクターゼ（XOR）の発現量をそれぞれ欠失、増強、抑制させてヒトの発現量に一致させたマウスを作出し系統樹立することを目的としている。
令和1年度の研究実施計画として、HPRT高活性Uox-Xor-ダブルノックアウト-ヒトXOR低発現マウスを作出する目的で、前年度に樹立したヒトXDHトランスジェニックマウス9系統からHPRT高活性Uoxノックアウト-Xorノックアウト-ヒトXORトランスジェニックマウスの作出を進め、ヒトと同レベルまでの尿中オキシプリン排泄の低減と腎障害発症抑制について検討した。
その結果、マウスのXor活性に比べて低減した活性を示すヒトXOR低発現マウスが得られ、ヒトXOR低発現マウスの中でよりXOR低活性の1系統と、それに比べてXOR高活性の1系統がそれぞれ樹立された。前者の低活性系統は尿中にヒポキサンチン、キサンチン排泄が残存し、血中クレアチニン上昇を認め、腎障害を発症すると考えられた。後者の高活性系統も尿中ヒポキサンチン、キサンチン排泄が残存するものの前者の系統よりは少なく、さらに血中クレアチニン上昇を認めず、腎障害が認められなかった。
今後は、尿中オキシプリンをほぼ尿酸で排泄されるようにするべく、得られた2系統のトランスジーンアレルをhomozygoteにするための交配を続け、C57BL/6の遺伝的バックグラウンドとなるようにバッククロスを進める予定である。
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