2018 Fiscal Year Research-status Report
がん化学療法における心筋ミトコンドリアとオートファジーの制御による心不全治療開発
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17K08609
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| Research Institution | Tenri Health Care University |
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Principal Investigator |
金井 恵理 天理医療大学, 医療学部, 教授 (20372584)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 心血管 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 抗がん剤 / 心筋代謝 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心疾患の終末期像である心不全は、いまだに最も予後が悪い病態の一つであり、有効な治療法の開発が待たれている。またがん患者の増加に伴い、がんと心不全両方の問題を抱える患者も増加している。我々はこれまでに、心不全の進展において、心筋ミトコンドリアの質とオートファジーの制御が重要な役割を担うことを報告してきた。また、がん化学療法における抗がん剤の心毒性は患者の予後に重篤な影響をもたらす。最近我々は、抗がん剤による心筋障害の早期に心筋オートファジーを惹起させると、酸化ストレスを抑えて心不全の進展を阻止できることを報告した。また、がん抑制遺伝子P53とその下流に位置するTP53-induced glycolysis and apoptosis regulator(TIGAR)が心不全の進展における心筋のエネルギー代謝に大きな影響を及ぼすことも報告した。しかしながら、どのような形の制御が心不全の進展阻止に効果的であるのか十分にわかっていない。そこで、本研究では、がんに関わる心筋障害の進展のメカニズムを、心筋ミトコンドリアの制御と酸化ストレス、オートファジー、エネルギー代謝に焦点を当てて薬理学的に検討し、効率の良い心筋保護の治療方法を探る。また、がん患者を対象とした観察型臨床研究を実施し、臨床展開を見据えた知見の獲得を図る。
基礎研究では、まずは各種薬剤の影響等さけるためマウスの大動脈結紮による心不全モデルを用いて解析を進めている。これまでに報告してきたがん抑制遺伝子p53とTIGARのみならず、心筋エネルギー代謝に関わる新たなmoleculeを見つけてより心不全進展阻止に効果的な方法を探っている。臨床研究では、申請者が外来診療を実施する天理よろづ病院でがん患者に関する観察研究を行うが、すでに天理よろづ病院および天理医療大学倫理委員会の承認を得たうえで観察解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年までに、心保護とエネルギー代謝に関係する新たなmolecule 9030617O03RiK (以下O03)をProteomicsとMicroarray法によって発見し、報告した。このO03はアミノ酸のL-体とD-体を相互変化させる酵素ラセマーゼの類であった。そこで、O03のknockout miceを作製し心筋アミノ酸量を調べたところ、哺乳類では通常存在しないD-体のアミノ酸が蓄積した。enzyme assayによって、このO03はD-グルタミン酸シクラーゼであることがわかった。以上から、哺乳類でもD-グルタミン酸に関する酵素が存在し、D-グルタミン酸シクラーゼを抑制すると心筋にD-グルタミン酸が蓄積、D-体アミノ酸代謝が心不全の進展に関与する可能性を発見した。
次に、同じくマウスの大動脈結紮モデルにおけるmicroarrayとproteomics法で、不全心ではD-β-hydroxybutyrate dehydrogenase 1(Bdh1)の発現が上昇し、同時にケトン体酸化が亢進することを発見した。心臓特異的にBdh1を過剰発現するトランスジェニックマウスを作製し、不全心ではケトン体の酸化亢進を認め、ケトン体の酸化は酸化ストレスを軽減して心保護的に働くことを示した。
さらに今年度、がん抑制遺伝子p53の下流に位置するTIGARが心不全の進展に従って増加することを報告した。TIGAR のknockout miceを作製したところ、有意に心筋のエネルギー代謝と心機能が改善することを見出した。
臨床研究では、数名の患者をリクルートし、現在検討中である。現時点では、全例で抗がん剤投与直後に血中および唾液中チオレドキシンが上昇するが次のクール前には元値に戻ること、顕性心不全を認めない症例でも心指標の上昇を認めるものがあることを確認している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、がん抑制遺伝子p53が心不全の進展における心筋エネルギー代謝に大きな影響を与えること、また心不全に関わるエネルギー代謝は糖代謝、アミノ酸代謝など多角的にミトコンドリアに影響することを示した。今年度はひきつづきp53-TIGARの系とD-amino acid oxidase(DAO)およびD-asparate oxidase(DDO)の系の研究を、遺伝子改変マウス等用いて進める。臨床研究では、現在までに得た結果をもとに、観察解析項目等の見直しを図る予定である。
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| Causes of Carryover |
遺伝子改変マウス、抗体等を前年度までに準備していたことから物品費を節約できたこと、また予定していたAHA国際学会と国内研究が重なったために旅費を計上しなかったことから次年度使用額が生じた。次年度には、今年度昨年度と予定していた国際学会と会議のための渡航に加え、現在すすめている遺伝子改変マウスを用いた物品費やアミノ酸解析費に本助成金を使用する予定である
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