2020 Fiscal Year Research-status Report
がん化学療法における心筋ミトコンドリアとオートファジーの制御による心不全治療開発
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17K08609
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| Research Institution | Tenri Health Care University |
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Principal Investigator |
金井 恵理 天理医療大学, 医療学部, 教授 (20372584)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心血管 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 抗がん剤 / 心筋代謝 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、社会の高齢化などによりがんと心疾患は増加の一途をたどっており、これら両方の問題を抱える患者も増加している。我々はこれまでに基礎的な検討で、心筋ミトコンドリアの質とオートファジーの制御が心不全のコントロールに重要な役割をはたすことや、ミトコンドリア代謝のkeyとなる酸化ストレスの制御について報告してきた。また、がん抑制遺伝子p53とその下流に位置するTIGAR(P53-induced glycolysis and apoptosis regulator)が心不全の進展に大きな影響を及ぼすこと、抗がん剤による心筋障害の初期に心筋ミトコンドリア機能異常が関与しこれを抑えることで心不全への進展を阻止できることも動物モデルで示してきた。しかしながら、実臨床で、どのような介入が心不全の進展阻止に最も効果的なのか、特に近年問題となるがん化学療法中の心不全への進展については、まだわからないことが多い。
そこで本研究では、まずこれまでに解明したp53-TIGARとオートファジーの制御を軸として、がん化学療法で問題となるさまざまな心不全モデルや肺血管障害モデルを作成し、メカニズムの解明を進め、治療介入の可能性を探った。ミトコンドリア研究では新たにアミノ酸代謝にも着目し、ほ乳類の心筋エネルギー代謝に関与する新しいmoleculeを発見した。ミトコンドリアに関する基礎研究を実臨床に活かすには、ヒトにおいてミトコンドリアへの影響を推測しうる客観的な指標が必要である。そこで、ヒト酸化ストレスを客観的かつ簡便に、がん化学療法中の患者にも適応できる方法を検討した。現在この方法をつかって、
申請者が外来診療を実施する天理よろづ病院でがん患者に関する観察型研究を進めているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心不全基礎研究としては、昨年までに次の点を解明した。①オートファジーとROSの抑制が重篤な肺高血圧の進展を阻止することを示した。我々は、TIGARノックアウトマウス(TIGAR KO)を用いて、TIGAR KOでは低酸素下で有意に死亡率を上昇させ、肺動脈圧が2倍以上になること、肺動脈の肥厚と肺平滑筋細胞の増殖、オートファジーが惹起することを示した。また、オートファジーとROSを抑制すると肺高血圧の進展を阻止し、治療介入の可能性を示した。②心保護とエネルギー代謝に関係する新たなmolecule 9030617O03RiKをProteomicsとMicroarray法などによって発見し報告した。このmoleculeのknock out miceを作製した研究では、ほ乳類では通常存在しないD-体のアミノ酸代謝が心不全の進展に寄与する可能性を示した。③マウス大動脈結紮による心不全モデルにおいて、不全心ではD-β-hydroxybutyrate dehydrogenase(Bdh1)の発現が上昇し、同時にケトン体酸化が亢進することを発見した。
ヒト臨床研究では次のことを明らかにした。④ヒト酸化ストレスを客観的に測る方法として、唾液などにふくまれるThioredoxinに注目し、まずは一般に酸化ストレスが惹起されると報告のあるsmokingについて検討した。Smokingの習慣のあるvolunteerをリクルートし研究を進めたところ、唾液検体でも十分に客観的に酸化ストレスを計測しうることを示した。現在この方法を用いて、がん患者における観察研究を進めているところである。
一方で、コロナ状況により、いくつかの研究、とくにがん患者を対象としたヒト観察研究を中断することを余儀なくされた。このため、昨年一年は主に、その前年までに得た結果の解析に終始した。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずは、昨年度報告したヒトにおけるミトコンドリア機能を間接的に推測しうる唾液Thioredoxinを計測する方法を用いて、がん化学療法中の患者における観察研究を進める。また基礎研究においては、がんと心不全が実社会では社会の高齢化により増加してきたことからもわかるように、これまでの成果から、基礎研究においても老化の視点が欠かせないことが分かってきた。そこで、新たに血管老化のモデルを作成し、これまで報告してきたp53-TIGARなどのエネルギー代謝研究を展開し、メカニズムの解明を進める。
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| Causes of Carryover |
前年度までに、おおむね研究の成果は得たものの、コロナ状況により、いくつかの研究、とくにがん患者を対象としたヒト観察研究を中断することを余儀なくされた。このため、観察型臨床研究の結果に関する報告を達成するため、次年度使用が生じた。また、心不全とがんの基礎研究を進める中で、目標を達成するには老化の視点が欠かせないことが明らかになった。新たに血管老化のモデルを作成したが、同じ理由で、必要消耗品等の供給が遅れ、研究の次年度持ち越しが生じた。使用計画としては、当初予定実験に必要な物品購入、論文投稿と臨床観察調査に必要な書籍文献収集に使用する。
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Research Products
(4 results)
