2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular pathogenesis of neurological diseases caused by disruption of early Golgi quality control system
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17K08621
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
原 太一 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (00392374)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経難病 / γセクレターゼ / 初期ゴルジ / 細胞膜タンパク質 / 大脳発生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【本研究の目的】
本研究課題は、初期ゴルジ品質管理機構の生理的役割を明らかにし、その破綻によって生じる神経疾患の分子病態を明らかにすることにある。また、初期ゴルジ品質管理機構の関わる疾患の治療シーズを同定することを目指している。
【研究実施計画】
初期ゴルジ品質管理とは、ある種の細胞膜タンパク質や複合体型細胞膜タンパク質がフォールディング異常や複合体形成に失敗した場合にゴルジ体シス領域において異常タンパク質を認識し、小胞体に選別輸送することでその品質管理に寄与するシステムである。Rer1は異常タンパク質の分子認識に機能するゴルジ体タンパク質であるが、その哺乳動物の大脳形成における生理的役割は不明な点を多く残している。そこで大脳特異的Rer1遺伝子欠損マウスを作製し、初期ゴルジ品質管理機構の大脳形成における生理的役割を明らかにする。また、Rer1はアルツハイマー病などの神経疾患との関連が報告されていることから、神経疾患の病態発症におけるRer1の役割をRer1標的タンパク質に対する作用機序の解析から明らかにする。
【研究実績の概要】
これまでの研究から、初期ゴルジ品質管理機構がマウスの大脳形成時の神経幹細胞の維持に必須の役割を果たすことを明らかにした。また、その分子機構として初期ゴルジ品質管理機構がγセクレターゼ複合体の成熟に機能することを明らかにした。そして、これまでの研究成果をまとめて論文発表を行った。また、初期ゴルジ品質管理機構の異常は大脳形成異常を示し、その表現型は成長障害や重度精神発達遅延を示す1p36欠損症候群と類似していた。初期ゴルジ品質管理機構の分子選別装置として機能するRer1は、1p36欠損症候群の原因となる染色体欠失領域に位置しており、初期ゴルジ品質管理機構の破綻が1p36欠損症候群の分子病態に関与する可能性が示唆された。
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