2020 Fiscal Year Annual Research Report
The regulatory mechanism of IRS monoubiquitination, a vital process regulating insulin/IGF signaling
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17K08625
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
福嶋 俊明 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | インスリン / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / がん / 糖尿病 / Nedd4 / USP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
代謝調節/成長促進に重要なインスリン/インスリン様成長因子（IGF）の細胞内シグナルは、インスリン受容体基質（IRS）を介して伝達される。申請者らは、「IRS2がモノユビキチン化を受けるとインスリン/IGFシグナルが増強する」という現象を見出し、さらに、IRS2のモノユビキチン化の過剰な減弱/増強がインスリン/IGFシグナルの過剰な減弱/増強を引き起こし、これが糖尿病やがんの発症や進行に寄与することを示してきた。本研究では、IRS2のモノユビキチン化の制御機構を解析し、IRS2のモノユビキチン化量を調節することによりインスリン/IGFシグナルを修飾する手法を開発することを目的とする。
これまでの研究から、USP4、USP11、USP15がIRS2のモノユビキチン化を除去することを明らかにしている。この結果は、複数のUSPファミリータンパク質がIRS2の脱ユビキチン化を担う可能性を示唆していた。一方、IRS2のモノユビキチン化は細胞が置かれた栄養状態に応じて変化することがわかっていた。そこで、今年度は、低栄養状態に応じて活性が変化するUSPファミリータンパク質を探索した。解析の結果、USP8が低栄養状態に応じて活性化することを見出した。また、USP8はIRSと結合することも確認された。USP8はEGFシグナルを強めることが知られているが、インスリン/IGFシグナルにおける役割は不明である。今後、栄養状態に応じてどのようなしくみでUSP8や他のUSPファミリータンパク質の活性が調節され、それがインスリン/IGFシグナルをどのように調節するか、明らかにしていくことが重要である。
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