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2018 Fiscal Year Research-status Report

The analysis of HIV transcriptional regulation and development of new HIV drugs

Research Project

Project/Area Number 17K08638
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

朝光 かおり  名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (20381783)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡本 尚  名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 名誉教授 (40146600)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
KeywordsHIV / 転写制御
Outline of Annual Research Achievements

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症/AIDSは、いまだに世界中で約3670万人を苦しめている感染症である。研究者の努力により治療法は急速に確立されたものの、耐性ウイルスの出現や重篤な副作用の出現、潜伏感染には無力であることなど、未だ解決すべき課題が多く残されている。これらの課題を克服する新規治療薬として期待されているのが、HIV転写過程を標的とした阻害剤である。
HIV転写過程とは、HIVプロウイルスからウイルスRNAが産生される過程である。本過程はウイルス産生がみられない潜伏感染状態からHIVの転写活性化を引き起こす初期過程と、爆発的なHIV遺伝子の転写誘導が起こる後期過程に分けられる。HIV転写初期過程は、宿主の転写因子群の活性のバランスによって制御されている。その主なものの一つに、転写因子NFκBの活性制御が挙げられる。また、HIV転写後期過程は、主にTatとそのコファクターである転写伸長因子P-TEFb(CDK9とcyclin T1の複合体)によって担われており、HIV 転写活性化時には、Tat/P-TEFb複合体が形成されることが必須である。
我々の研究目的は、これら2つの転写過程について、メジャーな役割を担う機能分子の活性制御機構を詳細に検討し、最終的には創薬の基盤となる情報を見出すことである。現在まで、Tat/P-TEFb立体構造を用いたMD解析から、①CDK9のポケット構造を標的とした阻害剤②複合体形成に重要なTatとCDK9のアミノ酸残基、を見出している。更に、HIV転写活性を正に制御する新規NFκB相互作用分子NSRP1を見出し、その機能メカニズムについて検討を行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Tat/P-TEFbの複合体の形成過程について、P-TEFb特にCDK9を中心とした解析、Tatを中心とした解析、という2種類の方法でアプローチを行った。前者に関しては、CDK9の特異的ポケットの解析をとそれを標的とした阻害剤開発を行い、ポケットが阻害剤開発のファーマコフォアとして有用であることを見出した。後者に関しては、Tat/P-TEFb複合体、Tat単独という2種類の立体構造を用いてMDシミュレーションを行った。Tat/P-TEFb複合体の解析からは、複合体形成と維持に関与するTatのアミノ酸残基を同定することができた。他方、Tat単独の解析から、複合体形成に関与するTatのアミノ酸残基を推定できた。
また、NFκB活性制御機構については、HIV-LTRの転写活性を増強する新規NFκB相互作用分子NSRP1について解析を行った。in vitro, in vivoでNRκBサブユニットp65とNSRP1の結合を示すことが必須であるが、現時点ではまだ成功していない。そのため、他のNFκB新規相互作用分子について解析を行った。

Strategy for Future Research Activity

現時点で、CDK9の特異的ポケットを標的としCDK9活性を調整する阻害剤候補が見つかっている。今後は、その化合物やその部分構造の活性特異性について検討する。更に、Tat単独のMDシミュレーションデータの解析とバリデーションを行い、Tat阻害剤開発のための最適なファーマコフォアを得る。それを元にin silicoスクリーニング、活性化合物の同定を目指す。NFκB新規相互作用分子に関しては、昨年度に引き続き研究を行う。

Causes of Carryover

(次年度使用額が生じた理由)阻害剤スクリーニングのための化合物購入が、次年度に持ち越されたため。
(使用計画)物品費に使用する。

  • Research Products

    (2 results)

All 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of California(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      University of California
  • [Journal Article] HIV Tat/P-TEFb Interaction: A Potential Target for Novel Anti-HIV Therapies.2018

    • Author(s)
      Asamitsu K, Fujinaga K, Okamoto T
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 17 Pages: E933

    • DOI

      10.3390/molecules23040933

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-12-27  

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