2019 Fiscal Year Research-status Report
The analysis of HIV transcriptional regulation and development of new HIV drugs
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17K08638
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
朝光 かおり 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20381783)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 尚 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 名誉教授 (40146600)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | HIV / 転写制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症/AIDSは、世界三大感染症の一つであり、いまだ世界中で約3670万人を苦しめている。現行の治療法には、耐性ウイルスの出現や重篤な副作用の出現、潜伏感染には無力であることなど、未だ解決すべき課題が多く残されている。これらの課題を克服する新規治療薬として期待されているのが、HIV転写過程を標的とした阻害剤である。
HIV転写過程とは、HIVプロウイルスからウイルスRNAが産生される過程である。本過程はウイルス産生がみられない潜伏感染状態からHIVの転写活性化を引き起こす初期過程と、爆発的なHIV遺伝子の転写誘導が起こる後期過程に分けられる。HIV転写初期過程は、宿主由来の転写活性化因子NFκBが関与しており、その活性制御が潜伏感染状態の制御につながる。また、後期過程は、ウイルス由来の転写活性化因子Tatと宿主の転写伸長因子P-TEFb（CDK9とcyclin T1の複合体）によって担われており、これらがHIV転写活性化複合体（Tat/P-TEFb複合体）を形成することでHIV転写が活性化される。
我々の研究目的は、これら2つの転写過程について、活性制御機構を詳細に検討し、最終的には創薬の基盤となる情報を見出すことである。現在まで、Tat/P-TEFｂ立体構造を用いたMD解析から、①Tatによって特異的に誘導されるCDK9のポケット構造とそれを標的とした阻害剤②複合体形成に重要なTatとCDK9のアミノ酸残基、を見出している。さらに、Tat単独のMD計算を行い、TatがP-TEFbと複合体を形成するまでの構造変化についてシミュレーションを行い、特異的なコンフォメーション変化を見出した。また、HIV転写初期過程に関しては、HIV転写活性を正に制御する新規NFκB相互作用分子NSRP1を見出している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
CDK9の特異的ポケットを標的としたin silicoスクリーニングから、CDK9の阻害活性を持つ化合物とその部分構造を見出した。これらの化合物が実際にHIV複合体形成能に影響することを示すために、リコンビナントタンパクを用いて実験を行う必要がある。そのため、TatやP-TEFbのリコンビナントタンパクの精製を行ったが、現時点ではうまくいっていない。
申請者が産休・育休を取得し、全体的に研究に遅れが生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
Tat単独のMDシミュレーションの結果をもとに、①TatがHIV転写活性化複合体へ至るまでの構造変化解析、②ファーマコフォアの同定とそれを用いたin silicoスクリーニング、③②で得られた化合物の活性解析、等を行う。また、NFκB相互作用分子に関しては、引き続き研究を行う。
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| Causes of Carryover |
産休・育休を取得したため。
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Research Products
(1 results)
