2021 Fiscal Year Research-status Report
The analysis of HIV transcriptional regulation and development of new HIV drugs
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17K08638
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
朝光 かおり 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20381783)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 尚 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 名誉教授 (40146600)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | HIV / 転写制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症/AIDSに対する治療法は根治療法ではない。そのため生涯にわたって治療を受けることが要求され、長期治療により、 耐性ウイルスの出現や、心血管疾患、神経疾患、メタボリックシンドローム、非感染性呼吸器疾患などの重篤な副作用が生じることが知られている。これらを克服する新しいHIV 治療薬の開発が急務となっている。
新規HIV治療薬開発の最適な標的の一つとしてHIVの転写過程があげられる。本過程は潜伏感染状態を制御する重要な過程にも関わらず、それを標的としたHIV治療薬は現在開発されていない。HIV転写過程は、宿主転写因子NFκBが関与する初期過程とウイルス由来の転写活性化因子Tatが関与する後期過程に分けられる。前者は主にシグナル伝達経路とNFκB相互作用分子によりその活性が制御されている。後者のTatによる転写活性化は、宿主の転写伸長因子P-TEFb（CDK9とcyclin T1 の複合体）によって担われており、これらがHIV転写活性化複合体（Tat/P-TEFb複合体）を形成することでHIV転写が活性化される。
現在までの成果として、我々は、NFκB活性化を阻害する天然化合物を同定し、その化合物がNFκB活性化を阻害することでHIV複製を抑制することを見出した。また、Tatによる転写活性化を抑制する化合物として新規CDK9阻害剤を同定し、その活性に重要な部分構造を同定した。また、Tatそのものをターゲットとした新規阻害剤を開発するために、Tat単独の部分構造のMDシミュレーションを行い、Tat/P-TEFb複合体形成に至るまでの中間遷移体構造を予測した。その中でドラッカブルな構造を持つものをもとにin silicoスクリーニングを行い、検出された化合物のHIV転写活性化に対する効果をルシフェラーゼアッセイを用い検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症の影響を受け、共同研究の進行に後れが生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在得られている研究成果をもとに論文を作成する。またTat阻害候補化合物の作用について、さらに検討する。
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| Causes of Carryover |
研究進捗に遅れが生じたため。論文発表などの成果発表等に使用する。
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