2017 Fiscal Year Research-status Report
Understanding mechanism of genome instability in hereditary breast cancer induced by telomere dysfunction
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17K08649
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
小西 昭充 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50381877)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | テロメア / 遺伝性乳癌 / 染色体末端融合 / DNA損傷応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体末端に存在するテロメアはゲノム安定性の維持に非常に重要であり、テロメアによる染色体末端保護機能が破綻すると染色体末端部にDNA損傷反応が誘導される結果、染色体末端同士が融合し、癌細胞で高頻度に見られる染色体の欠損・転座を引き起こす。 我々は、最近、染色体末端融合が遺伝性乳癌原因遺伝子である BRCA1 によって制御されていることを見出した。乳癌は女性で最も多い癌であり、その約10%がBRCA 遺伝子の異常によって起こる遺伝性乳癌である。本研究では、テロメア機能に着目した解析から遺伝性乳癌における ゲノム不安定化のメカニズムを明らかにし、癌抑制のための基盤技術の開発を目指している。
我々は、テロメア機能破綻時に起こる染色体融合が特定の細胞周期でのみ起こることを見出しているが、平成２９年度は染色体融合が細胞周期依存的に起こる分子メカニズムを中心に解析した。その結果、細胞周期制御キナーゼであるCDK1/2の活性によって染色体融合を制御する因子を同定した。この因子の発現をRNAi法によって抑制すると、染色体末端融合でのDNA損傷応答の細胞周期依存性が消失した。さらに、この因子におけるCDK1/2によるリン酸化部位を同定した。リン酸化が起こらないような変異体を細胞に導入すると、RNAiによるノックダウンと同様にテロメア機能破綻時の染色体末端に起こるDNA損傷応答の細胞周期依存性が消失した。以上の結果は、テロメア機能破綻時の染色体融合に本因子が強く関与していることを示している。
研究成果は、国際学術誌１報、国内学会３回で発表を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２９年度において、テロメア機能破綻時の染色体融合に関与する分子を同定し、CDK1/2によるリン酸化による制御メカニズムを明らかにすることができた。当初の研究計画通りの進捗である。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２９年度に明らかにした染色体末端融合制御因子の機能解析を進め、テロメア機能破綻時の染色体融合の詳細な制御メカニズムと、遺伝性乳癌におけるゲノム不安定性との関連を明らかにしていく。研究成果は速やかに国際学術雑誌、学会等で発表するとともに、インターネット等を通じて社会に向けて広く発信していく。
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