2019 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding mechanism of genome instability in hereditary breast cancer induced by telomere dysfunction
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17K08649
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
小西 昭充 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50381877)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | テロメア / 遺伝性乳癌 / 染色体末端融合 / DNA損傷応答 / ゲノム不安定化 / ユビキチン化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体末端に存在するテロメアはゲノム安定性の維持に非常に重要であり、テロメア機能の破綻は癌細胞で高頻度に見られる染色体の欠損・転座を引き起こす。 我々は、遺伝性乳癌原因遺伝子である BRCA1 によるテロメア安定化機構を見出した。本研究は、テロメア機能に着目して遺伝性乳癌における ゲノム不安定化機構を解明と癌抑制法開発を目指している。
テロメア機能破綻時に起こる染色体融合にはテロメアクロマチンのユビキチン化が重要なステップとなっていることが知られている。我々は、染色体融合が細胞周期キナーゼCDK依存的に特定の細胞周期でのみ起こることを見出しており、これまで細胞周期依存的なテロメアクロマチンのユビキチン化制御を中心に解析を進めてきた。クロマチンに対するユビキチン化酵素はテロメア機能破綻によって細胞周期を通じてテロメアに局在してくるにも関わらず、S/G2細胞周期ではテロメアクロマチンのユビキチン化は強く抑制されていた。テロメア機能に関与するとされていた家族性乳ガン遺伝子であるBRCA1複合体に含まれる脱ユビキチン化酵素をノックダウンすると、S/G2細胞周期でのテロメアクロマチンのユビキチン化抑制が解除された。この脱ユビキチン化酵素を含めたBRCA1複合体因子について、CDKのリン酸化基質の候補分子を探索した結果、二つの複合体構成因子が、テロメアクロマチンの細胞周期依存的ユビキチン化制御に関与することを見出した。これらの因子について、CDKによるリン酸化部位に変異を導入してリン酸化が起こらないような変異体を樹立し細胞に導入すると、RNAi法によるノックダウンと同様にテロメア機能不全時に起こる細胞周期依存的なテロメアクロマチンのユビキチン化制御が消失した。以上の結果は、BRCA1複合体因子が染色体融合に関与するクロマチンユビキチン化制御に強く関与していることを示していた。
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