Elucidation of the mechanisms underlying cyclic di-nucleotides-induced rheumatoid arthritis to develop novel therapeutic strategies

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K08661
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: MOTANI Kou 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 講師 (70609049)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: STING / cGAMP / SEMA4D / BioID / Tamavidin

Outline of Final Research Achievements

Self-DNAs leaked out of nuclei or mitochondria into cytoplasm cause cGAMP- and STING-dependent inflammation, leading to development of polyarthritis. However, molecular mechanisms of the inflammatory signaling via cGAMP-STING are largely unclear. In this study, I found that STING activates the sheddase ADAM metallopeptidase domain 17 (ADAM17) and his activation produces soluble proinflammatory SEMA4D. I also developed an improved BioID method to analyze protein-protein interactions, and identified novel STING interactors such as IFITM3 protein.

Free Research Field

分子細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでの報告では、環状ジヌクレオチドによってSTINGが活性化すると、転写因子IRF3を介してI型インターフェロンが発現誘導される機構が知られていた。しかし、関節炎の発症にはIRF3やI型インターフェロンは関与しないことから、別の炎症シグナルの存在が示唆されている。本研究では、STINGの新たな下流シグナルとしてADAM17-SEMA4D経路を発見した。関節炎の患者では関節液や血液中においてSEMA4Dの量が著しく増加することが報告されていることから、STING-ADAM17-SEMA4D経路が関節炎の新たな治療標的となる可能性が考えられた。