2018 Fiscal Year Research-status Report
免疫細胞におけるLTA4水解酵素の生化学的機能解析
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17K08664
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
古賀 友紹 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (30615092)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | GPCR / 脂質メディエーター / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生理活性脂質ロイコトリエンB4 (LTB4) は、好中球やマクロファージ、樹状細胞が産生する炎症反応を促進する脂質メディエーターである。一方で、その産生酵素であるLTA4水解酵素 (LTA4H) は、全身でその発現が見られ、LTB4産生酵素活性以外の機能があるのではと推定されていたが、長年の謎であった。本研究では、独自に樹立したLTA4H遺伝子欠損マウスを用いて、各種免疫疾患モデルと免疫細胞を用いて、①LTA4HのLTB4以外の代謝物の同定、②その機能解析・受容体同定、③材料となる脂肪酸の質の解析、に重点を置き研究を行う。平成30年度は、1) LTA4H遺伝子欠損マウスの表現型解析、2) LTA4H依存的に産生される新規脂質メディエーターの同定・産生経路解析を行った。1)の課題においては、昨年度樹立に成功したLTA4H欠損マウスを用いて、接触性皮膚炎が軽くなることを明らかにした。これは、BLT1全身欠損マウス、BLT1樹状細胞特異的欠損マウスでも同様の現象が得られたため、LTB4-BLT1経路によって引き起こされる現象であると推察された。2)の課題に関しては、機能未知の酸化脂肪酸RvExを同定し、RvExがCyp4f18及びLTA4H依存的にEPAから産生されることを明らかにした。また、18-HEPEを添加してもRvExは産生されないことから、RvE1とは異なる代謝経路によって産生されると推察された。これらの結果は、新規の脂質メディエーターRvExを同定したものであり、その特異的な産生経路を同定した有用な知見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた年次計画のうち、1) LTA4H遺伝子欠損マウスの表現型解析の解析が順調に進み、2) LTA4H依存的に産生される新規脂質メディエーターの同定・産生経路解析では、産生に必要なCYPを同定することに成功した。産生経路の完全な特定には至らなかったため、当初の計画以上に進んでいるとは言い難いが、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現状でおおむね順調にいっているので、まずは計画通りに進行させることを目標に実験を行う。また、産生経路が概ね特定できてきたので、最後の一つの酵素を同定して行きたい。そのために阻害剤スクリーニングを行なったが、既に有力な候補分子を得ている。したがって、それらを研究することで産生経路の特定を推進できると考えている。
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[Journal Article] BLT1 mediates commensal bacteria-dependent innate immune signals to enhance antigen-specific intestinal IgA responses.2019
Author(s)
Nagatake T, Hirata SI, Koga T, Kuroda E, Suzuki H, Hosomi K, Matsumoto N, Yanrismet Y, Shimojou M, Morimoto S, Sasaki F, Ishii KJ, Yokomizo T, Kunisawa J.
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Journal Title
Mucosal Immunology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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[Journal Article] Leukotriene B4-Leukotriene B4 receptor 1 axis accelerates aging-dependent exacerbation of choroidal neovascularization via M2 macrophage recruitment.2018
Author(s)
Sasaki F, Koga T, Ohba M, Saeki K, Okuno T, Ishikawa K, Nakama T, Nakao S, Yoshida S, Ishibashi T, Ahmadieh H, Kanavi MR, Hafezi-Moghadam A, Penninger JM, Sonoda KH, Yokomizo T.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 3
Pages: 96902
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Genetic Fusion of Type-I Interferon to a Recombinant Albumin Mutant with polymannosylated N-linked oligosaccharide attached is a Novel and Superior Kupffer Cell Targeting Agent for the Treatment of Hepatitis.2018
Author(s)
Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
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Journal Title
Drug Delivery
Volume: 25
Pages: 1067-1077
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of Local Macrophage Growth Ameliorates Focal Inflammation and Suppresses Atherosclerosis.2018
Author(s)
Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami-Nishida S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 38
Pages: 994-1006
DOI
Peer Reviewed
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