2019 Fiscal Year Annual Research Report
Metabolic changes and epigenetic abnormalities caused by tuberous sclerosis compex (TSC) gene mutation
| Project/Area Number |
17K08670
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
小林 敏之 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40260070)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高 ひかり 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60338374)
三浦 芳樹 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90279240)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 結節性硬化症 / 家族性腫瘍 / モデル動物 / ES細胞 / エピゲノム / アミノ酸代謝 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
結節性硬化症(TSC)のモデルラットより樹立したTsc2 ホモ変異体ES細胞における、グローバルなヒストンH3のK4(H3K4)トリメチル化(H3K4me3)低下の原因を追及する目的で、H3K4のメチル化に関与するメチル化酵素、脱メチル化酵素群の遺伝子発現を分析した。その結果、予期せぬことに、H3K4me3の脱メチル化酵素をコードするJARID1ファミリー、とりわけJARID1aとJARID1cの遺伝子発現が低下する傾向が認められた。H3K4me3の低下はラパマイシンによって回復することから、mTORC1依存的な分子機構によるH3K4me3の低下、それに伴うJARID1ファミリー遺伝子群の発現へのフィードバック機構(調整)が想定される。また、ホモ変異体においては、野生型細胞などへの影響がより小さい、低濃度のメチル化阻害薬処理により、H3K4me3量の回復を達成できる可能性がある。
一方、これまでmTORC1依存性に分岐鎖アミノ酸アミノ基転移酵素Bcat1の発現が促進されている現象が見出されていたことから、Bcat1の阻害薬であるガバペンチンの腫瘍増殖抑制効果を分析した。マウスTsc1、Tsc2欠損腎腫瘍細胞に対するガバペンチン単独処理(20 mM)では、Tsc2欠損細胞において有意な増殖抑制効果が認められたものの、Tsc1欠損細胞株では抑制効果は認められなかった。しかしながら、ラパマイシン(5 nM)との併用においては、双方の細胞において、ラパマイシンによる増殖抑制効果が増強されることが確認された。両薬剤の併用がTSCの治療に有効な方法となる可能性が示唆された。
|
-
[Journal Article] Interstitial chromosomal deletion of the tuberous sclerosis complex 2 locus is a signature for radiation-associated renal tumors in Eker rats2020
Author(s)
Inoue T, Kokubo T, Daino K, Yanagihara H, Watanabe F, Tsuruoka C, Amasaki Y, Morioka T, Homma-Takeda S, Kobayashi T, Hino O, Shimada Y, Kakinuma S
-
Journal Title
Cancer Science
Volume: 111
Pages: 840-848
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
