尿酸値を対象とした遺伝要因および環境要因を交えた疾患リスク推定モデル構築の研究

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08682
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 三澤 計治 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (10525885)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三島 英換 東北大学, 大学病院, 助教 (00706939) ; 大内 基司 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (20409155)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 尿酸 / 変異 / アフリカツメガエル / 実験

Outline of Annual Research Achievements

病気の原因には、個人が生まれながらに持つ遺伝的な要因と、個人個人が生活している環境の要因があります。そのため、個人個人の違いを考慮することで、より効果の高い治療を行うことができます。我々は尿酸値を研究対象としています。我が国の30歳以上の男性の約3割が高尿酸血症といわれています。高尿酸血症は痛風を引き起こします。その上、慢性腎臓病や心臓病の発症・進展のリスクを高めます。高尿酸血症の機序としては尿酸産生過剰、腎臓からの排泄低下、腸管からの排泄低下があります。尿酸値に影響を与えている因子を患者ごとに判断することで、より適切な対処法および治療薬を選択することができます。
平成29年度は、当初の計画通り、また、東北メディカル・メガバンク計画ならびにみやぎ東北メディカル・メガバンク計画において行われた、地域住民コホートの参加者を体表した全ゲノム配列が決定された2KJPNに含まれる人達について、尿酸値と遺伝的変異の関連を調査しました。すると、腎臓に局在する尿酸トランスポーターURAT1をコードする遺伝子SLC22A12上の変異が尿酸値と関連していることが示されました。2KJPNが持つSLC22A12変異の中には、未報告のものもあり、また、その中には、アミノ酸を変えるものが見つかりました。それらの変異を持つたんぱく質をコードする遺伝子配列を人工的に作り出し、実験を行いました。アフリカツメガエル卵母細胞で変異を持つ遺伝子を発現させたところ、尿酸取り込みに影響があることがわかった。また、その配列からminigeneを作り出し、HEK293T細胞で作られるmRNAを調べた所、splicingに影響がある変異が見つかりました。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

弊機構のスーパーコンピュータシステムの更新が在り、その期間は解析ができなかったが、順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

本研究のこれまでの解析で見つかった変異は、実験では尿酸値に影響を与えていることが示されました。今後は、将来的に痛風予防や治療に役立てるため、実験で得られた尿酸取り込みへの影響と、ヒトの尿酸値への影響を比較し、変異から尿酸値を予測するモデルを構築する。その際に、飲酒や、性別・BMI・eGFRなど、SLC22A12上の変異以外でも、尿酸値に影響を与える要素を考慮に入れます。

Causes of Carryover

当初の予定では、スーパーコンピュータでのソフトウエア開発のため、平成29年度にスーパーコンピュータの構成に近いパーソナルコンピュータの購入を予定していた。しかしスーパーコンピュータの入れ替えがあったため、パーソナルコンピュータの購入を延期した。また、当初の予定では、平成29年度内に論文出版を行う予定だったが、予定より多くの解析を行ったため、論文の出版が延期となり、出版費用の出費が無かった。
平成30年度に、新しいスーパーコンピュータにあわせたパーソナルコンピュータを購入し、ソフトウエア開発を行い、解析を進める。その解析結果を利用し、平成30年度に論文出版を行い、出版費用を支払う。