2018 Fiscal Year Research-status Report
Expression of hyaladherin induced by inactivation of Hippo pathway in malignant mesothelioma
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17K08726
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
前沢 千早 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (10326647)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷田 達男 岩手医科大学, 医学部, 教授 (20217144) [Withdrawn]
柴崎 晶彦 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 助教 (20445109)
杉山 徹 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40162903) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 胸膜中皮腫 / RHAMM / ヒアルロン酸 / 浸潤増殖能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性中皮腫は、各種集学的治療法に反応不良な難治性癌であり、希少癌であるものの今後死亡数の増加が予測される社会的影響の大きい悪性腫瘍である。本研究では、悪性中皮腫の生物学的特性の形成に中心的役割を果たす、「Hippo-YAP 経路」の標的分子RHAMM（hyaluronan-mediated motility receptor）に着目し、①悪性中皮腫細胞の浸 潤・転移・播種ならびに胸/腹水貯留に係る分子機構の解明と、②その制御法開発の基礎研究を実施する。実験計画は、STEP 1:遺伝子工学，細胞生物学的手法を用いた、中皮腫におけるHippo-YAP/TAZ-RHAMM axis の異常と浸潤・転 移活性化分子機構の解明（in vitro)、ならびに中皮腫播種モデルを使ったRHAMM-ヒアルロン酸相互作用阻害による浸潤転移、胸水コントロール実験とに分けて行った（in vivo)。既に、悪性中皮腫培養細胞株８株を用いて、Hippo-YAP/TAZ-RHAMM axis の異常は、①浸潤・転移と密接に関連していること、その浸潤転移能はヒアルロン酸依存性に亢進することを明らかにした。②免疫染色によるYAP蛋白の核陽性像は、臨床病理学的事項と関連する事を明らかにした。さらに、2018年度には、播種モデルを使ったRHAMM-ヒアルロン酸相互作用阻害による浸潤転移、胸水コントロール実験を実施した。RHAMM-ヒアルロン酸結合部位を競合的に阻害する12アミノ酸のペプチドで、浸潤転移、胸水コントロールともいずれも減少傾向は認められたが、有意差は見出すことは出来なかった。
RHAMM-ヒアルロン酸相互作用は、胸膜中皮腫の浸潤・転移能の獲得、ならびに増殖能を加速させるが、12アミノ酸ペプチドの競合阻害は有効性を示せなかった。今後は、他の阻害薬のスクリーニングが必要と考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究計画は、概ね順調に推移し、RHAMM-ヒアルロン酸相互作用による胸膜中皮腫の浸潤転移能加速を証明した。その阻害薬として期待された12アミノ酸ペプチドは、xeneogranftでの播種モデルでの有効性は立証できず、別の阻害薬のスクリーニングが必要と考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
悪性胸膜中皮腫の生物学的特性に、RHAMM-ヒアルロン酸相互作用を介した「Hippo-YAP 経路」の活性化が明らかとなった。その阻害薬候補の12アミノ酸ペプチドは、in vitroの効果は認めたものの、in vivoでは有効な手段となり得なかった。この事は、使用したアミノ酸の配列が、vivoでは免疫学的、あるいは生体内のプロテアーゼによる分解を受けやすいことが想定された。今後は、低分子化合物を中心とした、RHAMM-ヒアルロン酸相互作用の阻害薬のスクリーニングに研究を展開する。
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| Causes of Carryover |
in vivoの解析経過中に12アミノ酸の阻害効果が思いのほか上がらないことが判明した。そのため別の薬物のスクリーニングを実施を始め、次年度以降別の薬物のXenograftでの解析を実施するために、次年度に繰り越した。結果は、堅調にでている。
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