2019 Fiscal Year Annual Research Report
Expression of hyaladherin induced by inactivation of Hippo pathway in malignant mesothelioma
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17K08726
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
前沢 千早 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (10326647)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷田 達男 岩手医科大学, 医学部, 教授 (20217144) [Withdrawn]
柴崎 晶彦 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 助教 (20445109)
杉山 徹 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40162903) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 中皮腫 / RHAMM / ヒアルロン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性中皮腫は、各種集学的治療法に反応不良な難治性癌であり、希少癌であるものの今後死亡数の増加が予測される社会的影響の大きい悪性腫瘍である。本研究では、悪性中皮腫の生物学的特性の形成に中心的役割を果たす、「Hippo-YAP 経路」の標的分子RHAMM（hyaluronan-mediated motility receptor）に着目し、①悪性中皮腫細胞の浸 潤・転移・播種ならびに胸/腹水貯留に係る分子機構の解明と、②その制御法開発の基礎研究を実施する。悪性中皮腫培養細胞株８株を用いて、Hippo-YAP/TAZ-RHAMM axis の異常は、①浸潤・転移と密接に関連していること、その浸潤転移能はヒアルロン酸依存性に亢進することを明らかにした。②免疫染色によるYAP蛋白の核陽性像は、臨床病理学的事項と関連する事を明らかにした。さらに、胸腔内播種モデルを使ったRHAMM-ヒアルロン酸相互作用阻害による浸潤転移、胸水コントロール実験を実施した。RHAMM-ヒアルロン酸結合部位を競合的に阻害する12アミノ酸のペプチドで、浸潤転移、胸水コントロール
ともいずれも減少傾向は認められたが、有意差は見出すことは出来なかった。RHAMM-ヒアルロン酸相互作用は、胸膜中皮腫の浸潤・転移能の獲得、ならびに増殖能を加速させるが、12アミノ酸ペプチドの競合阻害は有効性を示せなかった。引き続いて、ヒアルロン酸合成阻害薬4-MUを用いた実験を実施した。4-MU添加により，細胞の増殖能，運動能は低下したものの，あくまでも腫瘍細胞からのヒアルロン酸合成抑制効果であり，直接結合の阻害効果によるものではなかった．RHAMM-ヒアルロン酸相互作用阻害の阻害薬物スクリーニング法の開発研究を展開させる必要があると思われた．
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