軟部肉腫におけるキナーゼ阻害剤に対する抵抗性の機序の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08730
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 軟部肉腫 / 治療抵抗性 / チロシンキナーゼ阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

軟部肉腫において、Pazopanib著効例を経験し、網羅的遺伝子解析を行うことからチロシキナーゼ阻害剤（TKI）に対する反応性に関係する可能性のあるシグナルを推定している。現在それらに関連する遺伝子を肉腫細胞株に導入し、さらにTKIを作用させることで抗腫瘍効果の再現性を確認している。
また、小児発生の稀な融合遺伝子LMNA-NTRK3を有する軟部肉腫を経験したため、症例報告をした（Kohsaka S, Saito T et al. Human Pathology, 2017）。
さらに、胞巣型横紋筋肉腫の研究では、この腫瘍に特異的なPAX3-FKHR融合遺伝子産物がPPP2R1Aという脱リン酸化酵素をコードする遺伝子の発現を負に制御していることを見出し、これが様々なシグナルのリン酸化を亢進することから、腫瘍の悪性化に関わっている可能性を見出した。この酵素の活性を上げる薬剤を投与することで、抗腫瘍効果を認めた（Akaike K, Suehara Y, Saito T, et al. Oncotarget, 2018）。
胃消化管間質腫瘍（GIST）の研究においても、我々がこれまでGISTにおける予後推測マーカーであることを示していたpfetinというタンパク質とKITの発現がお互いに干渉しあっている可能性があることを見出した。これらの結果は、KIT変異を有するGISTでは、driver遺伝子であるKITの発現制御を行うことが新しい治療に繋がる可能性を示している（Suehara Y, Saito T, et al. Oncotarget, 2018）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね順調に進行している。網羅的遺伝子解析の結果から得られた事象を確認するために時間を要しているが想定内である。

Strategy for Future Research Activity

治療抵抗性に関わる遺伝子異常・シグナル伝達経路が見つかった場合には、多数の臨床検体を用いた検証を行う予定である。

Causes of Carryover

研究自体は順調に進行していたが、次年度以降に試薬代がかさむことが予測されたため。

Research Products

• [Journal Article] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcoma. (2018)
  • Author(s): Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9(18) Pages: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pediatric soft tissue tumor of the upper arm with LMNA-NTRK1 fusion. (2018)
  • Author(s): Kohsaka S, Saito T, Akaike K, Suehara Y, Hayashi T, Takagi T, Kaneko K, Ueno T, Kojima S, Kohashi KI, Mano H, Oda Y, Yao T.
  • Journal Title: Human Pathology Volume: 72 Pages: 167-173.
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.08.017.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cabozantinib and dastinib exert anti-tumor activity in alveolar soft part sarcoma. (2017)
  • Author(s): Mukaihara K, Tanabe Y, Kubota D, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Hosoya M, Sato S, Kobayashi E, Okubo T, Kim Y, Kohsaka S, Saito T, Kaneko K, Suehara Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12 Pages: e0185321
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185321
  • Peer Reviewed / Open Access