2019 Fiscal Year Annual Research Report
Determining the driver gene for colon carcinogenesis accelerated by chronic inflammation
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17K08761
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
岡田 太 鳥取大学, 医学部, 教授 (00250423)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 炎症発癌 / ドライバー遺伝子 / 腸管発癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遷延した炎症を背景として発生する大腸癌は，炎症性反応の関与の少ないいわゆる散発性の大腸癌に比して，発癌に至る変異遺伝子の内容や，遺伝子変化を生じる発癌の段階や時期，導入される変異遺伝子の順序も異なることが報告されている．そこで本研究の狙いは，炎症性大腸発癌における真のドライバー遺伝子の同定を目的として，マウス由来の腸管上皮組織をオルガノイド培養し，ヒトにおける炎症性大腸発癌の多段階発癌過程に認められるどの遺伝子変化・変異が炎症性の腸管発癌と結び付くのかを検討した．遷延した炎症を人工的にマウスに生じさせる手段として，生体外異物（プラスチックプレート）を皮下に挿入する方法を用いた．K-ras遺伝子変異とAPC遺伝子ノックダウンを組み合わせた雄マウスに由来する腸管オルガノイドを作出し，これを雌性ヌードマウスに生じさせた異物誘発の慢性炎症下に留置すると，移植数日後より腫瘍性の増殖を開始することを確認した．一方で，p53遺伝子のホモ欠損マウスから得た腸管組織由来オルガノイドを慢性炎症下に置くと，移植数ヶ月後より腫瘍増殖を開始した．しかしながら，後者の組織型は線維肉腫であった．この増殖腫瘍は雄マウス由来の腸管オルガノイドであることはY染色体の存在により検証した．また，p53遺伝子ヘテロ欠損マウスから得た腸管オルガノイドを慢性炎症下に置いても腫瘍増殖する個体は観察できなかった．そこで，p53遺伝子ホモ欠損マウスの腸管から得たオルガノイドを用いて，癌抑制遺伝子であるAPC遺伝子発現はshRNAを導入して低下させた後に慢性炎症下に移植した．その結果，腫瘍増殖の開始時期はp53遺伝子ホモ欠損単独マウスから得た腸管オルガノイドのそれと比べて短縮することは観察できなかった．
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] The circadian rhythm of bladder clock genes in the spontaneously hypersensitive rat.2019
Author(s)
Kimura Y, Honda M, Sasaki R, Yumioka T, Iwamoto H, Tsounapi P, Morizane S, Hikita K, Osaki M, Okada F, and Takenaka A.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 14
Pages: e0220381
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pretreatment with cilnidipine attenuates hypoxia/reoxygenation injury in HL-1 cardiomyocytes through enhanced NO production and action potential shortening.2019
Author(s)
Minato H, Hisatome I, Kurata Y, Notsu T, Nakasone N, Ninomiya H, Hamada T, Tomomori T, Okamura A, Miake J, Tsuneto M, Shirayoshi Y, Endo R, Otsuki A, Okada F, and Inagaki Y.
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Journal Title
Hypertension Res
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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