2017 Fiscal Year Research-status Report
細胞内タンパク質分解機構の包括的制御による多発性骨髄腫の新規治療法
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17K08771
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
宮澤 啓介 東京医科大学, 医学部, 教授 (50209897)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平本 正樹 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70297828)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / オートファジー / プロテアソーム / アグリソーム / 小胞体ストレス / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内タンパク質分解機構の包括的制御による多発性骨髄腫の新規治療法を開発する目的として，平成29年度は下記の3点に集約して行った。
１．オートファジーのモニタリングシステムを当研究室内で確立し，マクロライド化合物の中からオートファジー阻害活比活性の高い薬剤の絞り込みを行った。
２．機能性磁性ナノビーズにマクロライド化合物を固相化し，マクロライド固相化ナノビーズと細胞可溶液との混和によるハイスループット・アフィニテイー精製を行い，LC-MS/MS解析と組み合わせることで，マクロライド結合タンパク質の中から，オートファジー阻害活性にかかわる標的分子候補の同定に成功した。
３．ERストレスを経時的かつ定量的にモニタリング可能なアッセイ系を構築した。さらにこのアッセイ系を用いてオートファジー阻害としてマクロライド抗生剤を，プロテアソーム阻害としてボルテゾミブを，アグリソーム形成阻害としてHDAC6阻害活性を有するSAHA(ボリノスタット）の3者を同時に作用させることで，ERストレス負荷が一挙に高まり，これと連動して殺細胞効果が最大限に誘導できることを明らかにした。これより不良タンパク質の蓄積に対応するための細胞内タンパク質分解・処理機構のネットワークの検証が飛躍的に進展した。また，このネットワークを包括的に阻害することでERストレス負荷による骨髄腫細胞死の強力な誘導が可能であることが示唆された。
次年度は，マクロライドの標的分子を基軸とするオートファジー阻害活性の分子基盤を進めるのと同時に，ゼブラフィッシュあるいはマウスのxenograft modelを用いたin vivoの系での薬理効果の検証を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当研究室内でのオートファジーおよびERストレスの経時的なモニタリングシステムの構築が完了し，また，マクロライド化合物のオートファジー阻害活性にかかわる標的分子の候補が同定されたことより，今後の大きな飛躍が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
同定されたマクロライドの標的分子を基軸とするオートファジー阻害活性の分子基盤の詳細な解明を進める。併せて今後の臨床応用を踏まえて，ゼブラフィッシュ，マウスへ骨髄腫細胞の移植実験により，薬理効果の検証を進める。
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| Remarks |
分子標的探索センター （東京医科大学 生化学分野内）
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