2017 Fiscal Year Research-status Report
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17K08772
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
佐野 誠 日本大学, 医学部, 兼任講師 (70339323)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮入 伸一 日本大学, 薬学部, 教授 (50209855)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 膵癌 / 遺伝子改変マウスモデル / トランスレーショナルリサーチ / チロシンキナーゼ阻害剤 / 細胞増殖 / 浸潤 / 転移 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
浸潤性膵管癌は未だに難治性の悪性腫瘍の一つであり、新たな治療薬の開発が望まれている。当該研究者らは、多様なチロシンキナーゼ阻害活性を有するインディルビンに着目し、これまでにインディルビン誘導体のindirubin 3'-oxime（Indox）と5-methoxyindirubin 3'-oxime（5MeOIndox）が、膵癌細胞株に対してp-CDK1/Cyclin B1を抑制し、G2/Mアレストからアポトーシスを誘導することで抗腫瘍効果を発揮することをin vitroならびに皮下移植モデルにおいて明らかにしてきた（Sano M, Ichimaru Y, Cancer Letters 397; 2017, 72-82）。
当該年度においては、浸潤性膵管癌を自然発症する遺伝子改変マウス（KPC-floxマウス）における同インディルビン誘導体の抗腫瘍効果を解析した。KPC-floxマウスに対してIndoxと5MeOIndox（40 mg/kg/回)を腹腔内投与した結果、Indox投与群はコントロール群に比べて生存率を有意に高めた。また、IndoxはKPC-floxマウスの膵腫瘍においてp-CDK1/Cyclin B1を低下させ、増殖を抑制していた。さらに、Indox投与群では他臓器への浸潤・転移を抑制することが明らかとなった。一方、5MeOIndox投与群においては腹膜癒着に起因して生存期間の延長は認められなかったものの、p-CDK1/Cyclin B1を低下させ、腫瘍増殖を抑制していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度までに、膵癌の自然発症モデル（KPC-floxマウス）に対してIndoxと5MeOIndoxの腹腔内投与をそれぞれ終了し、Indox投与群の生存がコントロール群に比べて有意に延長することを明らかにしている。また、全身解剖により得られた検体から病理組織学的な解析を行い、抗腫瘍効果のメカニズムがp-CDK1とCyclin B1レベルの低下によることを明らかにしている。さらに、Indox投与群においては、膵癌細胞の脈管浸潤やリンパ節転移、遠隔転移が有意に抑制されることを新たに見出している。
5MeOIndox投与群においては、腹膜癒着による生存率の上昇は認められなかったものの、腫瘍増殖を有意に抑制しており、同化合物の水溶化が新たな課題となった。
全体的な進捗状況としは、ほぼ概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の主な研究推進方策として、以下の３項目を予定している。
１）膵管癌に加えて退形成癌の成分を含むKPPCマウスに対して、同インディルビン誘導体を引き続き腹腔内投与し、膵腫瘍に対する抗腫瘍効果ならびに多臓器への浸潤・転移等の有無を病理組織学的に解析する。
２）Indoxが腫瘍の遊走・浸潤能の抑制に関わっている可能性が自然発症モデルのKPC-floxマウスにおいて明らかとなったことから、Indoxによる腫瘍に遊走・浸潤阻害のメカニズムをin vitroアッセイにより詳細に解析する。
３）5MeOIndoxの長期腹腔内投与により、腹膜炎に引き続く癒着が生じたことから、5MeOIndoxの水溶化ならびに経口投与可能なインディルビン誘導体の開発に着手し始めている。
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| Causes of Carryover |
経口投与可能なインディルビン誘導体の開発が遅れ、KPC-floxマウスへの投与を来年度へと見送ることとしたため。
研究費は引き続き、マウスの繁殖・交配、メンテナンス、ジェノタイピング、サンプリングならびに組織学的解析等に関わる費用、in vitro解析に関わる費用、ならびにリサーチアシスタントへの謝金として使用する予定である。
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[Journal Article] Induction of cell death in pancreatic ductal adenocarcinoma by indirubin 3'-oxime and 5-methoxyindirubin 3'-oxime in vitro and in vivo.2017
Author(s)
Sano M, Ichimaru Y, Kurita M, Hayashi E, Homma T, Saito H, Masuda S, Nemoto N, Hemmi A, Suzuki T, Miyairi S, Hao H
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 397
Pages: 72-82
DOI
Peer Reviewed
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