ヘム型ペルオキシダーゼに着目したインフルエンザ重症肺炎の治療戦略

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08792
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 鈴木 章一 帝京大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (40253695)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菅又 龍一 帝京大学, 公私立大学の部局等, 講師 (70595917)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: LPO / MPO / メチマゾール / インフルエンザウイルス / ヒポチオシアン酸 / 重症肺炎

Outline of Annual Research Achievements

ヒポチオシアン酸(HOSCN)はラクトペルオキシダーゼやミエロペルオキシダーゼのようなヘム型ペルオキシダーゼによって産生されるオキシダントである。昨年度まで、in vitroの実験系を用いてウイルス感染におけるHOSCNの作用について解析し、 RNAウイルスの疑似RNAであるpoly I:Cで引き起こされる抗ウイルス応答（インターフェロンβの発現誘導やアポトーシス誘導）は、HOSCNによって抑制されること、さらに、この抑制はIRF3の活性化抑制を介して行われることを明らかにした。
今年度（令和2年度）は、インフルエンザウイルス感染におけるHOSCNの作用をin vivo で示すためにヘム型ペルオキシダーゼの阻害剤であるメチマゾールを投与したマウスに、致死量のインフルエンザウイルスを感染させｔ。投与1週間後の生存率を比較したところ、コントロールマウス群（N=8）では、生存率が12.5％であったのに対して、メチマゾールを投与したマウス群（N=8）では、75%と非常に高い生存率が示された。また、感染マウスの肺病理組織象を比較観察したところ、肺への炎症細胞の浸潤がメチマゾール投与により減少していることがわかった。これらの結果から、LPOやMPOといったヘム型ペルオキシダーゼがインフルエンザウイルス感染による重症化に深く関与している可能性、並びにヘム型ペルオキシダーゼの阻害剤がインフルエンザウイルスによる重症肺炎の治療薬として有効であることが強く示唆された。今後は、メチマゾール投与マウスの病態を詳細に解析し上記の可能性を明らかにしたいと考えている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

in vitroの実験から興味深い結果が得られたため、当初予定していた計画よりも多くのin vitroの実験系を組み、ヒポチオシアン酸の作用解析を行った。このため、当初の研究計画である「インフルエンザウイルスによる肺炎マウスを用いたペルオキシダーゼ阻害剤の効果」について調べる実験(in vivo実験)を行うのが遅くなってしまった。したがって、全体としてやや送れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

メチマゾール投与マウスにインフルエンザウイルスを感染させ、このマウスの肺の病態などを詳細に解析し、LPOやMPOといったヘム型ペルオキシダーゼがインフルエンザウイルス感染による重症化に深く関与していることを示す。またヘム型ペルオキシダーゼの阻害剤がインフルエンザウイルスによる重症肺炎の有効な治療薬になり得ることも示す。

Causes of Carryover

動物実験が進んでいないため、この実験に使用予定であった費用を次年度に繰り越したことが主な理由である。今後は感染マウスを用いた実験にその分の費用を充てる予定である。