2021 Fiscal Year Annual Research Report
USP10 in LPS-stimulated macrophages acts on Regnase-1 to suppress inflammatory cytokines.
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17K08795
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| Research Institution | Niigata University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
川村 宏樹 新潟医療福祉大学, 医療技術学部, 准教授 (20333495)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋口 雅也 金沢医科大学, 医学部, 教授 (50334678)
高橋 雅彦 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80377192)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | マクロファージ / USP10 / LPS / TNFα / IL-1 / IL-6 / NF-κB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患は消化管に原因不明の炎症と潰瘍が生じる指定難病で、NF-κBが活性化してTNFαを主体とした炎症性サイトカインの過剰産生が炎症の誘発につながる報告がある。我々はこれまでにUSP10がNF-κBを活性化に関与することを報告した。そこで本研究は炎症性腸疾患において、USP10がNF-κBの活性に関与して炎症性サイトカインの産生誘導をすると仮説を立て研究を進めた。これまでの成果から、USP10 KDおよびUSP10 KO J774細胞株をLPS刺激するとcontrol （Ren）J774細胞に比べ、増殖能と付着能は低下しTNFα、IL-1β、IL-6の産生は上昇した。次にUSP10 KD細胞のNF-κBの活性化を検討したが、NF-κB活性には大きな差は認められなかった。これらからUSP10 KD J774細胞のLPS刺激の炎症性サイトカイン産生増加は、NF-κBの活性経路の下流で起こっている可能性が推測された。Regnase-1はNF-κBの下流で、過剰に炎症性サイトカインが産生されないようにmRNAを分解して産生量を調整していることが報告されている。そこでRegnase-1蛋白の発現量を検討した結果、USP10 KD細胞はRen細胞に比べて発現量が減少していた。このことからUSP10 KD細胞はRegnase-1によるmRNA分解能が低下して、炎症性サイトカイン量が増加する経路が推測された。本研究は当初の仮説と異なる結果となったが、マクロファージにおいてUSP10がRegnase-1のmRNAの量の調節機構に関与することで、炎症性サイトカイン産生に影響を与えることを示唆した。これは炎症反応の新しい知見であるが、USP10のRegnase-1への関与経路を明らかにする必要がある。将来的には炎症性腸疾患の治療に貢献できるように、更に本研究を継続したいと考えている。
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