2017 Fiscal Year Research-status Report
Control of hepatitis B virus genomic replication and maintenance by E2F transfription factors
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17K08871
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
棟方 翼 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主席研究員 (50420237)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | HBV / 転写因子 / E2F |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は詳細な遺伝子解析を行った結果、B型肝炎ウイルス（HBV）のゲノムDNA上に転写因子E2Fの結合部位候補が5個、遺伝子型間で保存されて存在することを発見した。また、E2F1をノックダウン（KD）した培養細胞では、HBVのX蛋白質と表面蛋白質の発現が抑制されることを見出した。これらの知見は、E2Fファミリーの転写因子がHBVの複製・感染に関与している可能性を強く示唆する。E2F1が宿主のゲノム安定性にも必要であることを考慮すると、HBVのゲノムDNAの肝細胞での維持にE2Fが関与することも十分考えられる為、この現象の分子機構の解明は慢性HBV感染の新たな治療法の開発に繋がることが期待できる。
我々はさらに、E2F結合サイトを有するHBVゲノム中のプロモーターをルシフェラーゼ・レポーター遺伝子に繋いで解析した結果、期待通り、HBVプロモーターが転写因子E2Fの制御化にあることが複数の肝細胞で証明できた。また興味深いことに、複数存在するE2F転写因子のファミリーでプロモーターの応答性に差が出て、活性化タイプのE2Fが強く働いた。これは、肝臓で発現するE2FファミリーをHBVが使い分けていることを示唆している。E2FはCDKやRbとともにパスウェイを形成して、細胞の増殖に関与する因子である。肝実質細胞は肝臓の中では分化した後ほとんど増殖しないため、E2F転写因子のファミリーでも活性化タイプの働きは弱く、抑制化タイプの働きが強いと考えられてきた。しかし、HBV感染等で肝炎が誘発されると細胞増殖がオンになり、活性化タイプが機能する機会が高まると予想される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究計画はここまで順調に進展しており、期待したデータが得られている。今後は更に詳細に分子機構を解析していくことで、HBVとE2Fの肝細胞での相互作用を明かにして行く。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの進捗状況は、当初の計画で予想された通りであることから、研究計画通りに推進していく。
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| Causes of Carryover |
使用する試薬がキャンペーン等で予想より安く入手出来たため。
この差額を用いて次年度に消耗品の試薬を購入し、より詳細な解析を行う予定である。
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[Journal Article] Sato Y, Matsui H, Yamamoto N, Sato R, Munakata T, Kohara M, Harashima H. Highly specific delivery of siRNA to hepatocytes circumvents endothelial cell-mediated lipid nanoparticle-associated toxicity leading to the safe and efficacious decrease in the hepatitis B virus2017
Author(s)
Sato Y, Matsui H, Yamamoto N, Sato R, Munakata T, Kohara M, Harashima H
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Journal Title
J Control Release
Volume: 266
Pages: 216-225
DOI
Peer Reviewed
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