GITR signaling regulates ILC2 function

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08875
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 奥山 祐子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50624475)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267) ; 宗 孝紀 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60294964)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: GITR / ILC2 / アレルギー性肺炎症

Outline of Annual Research Achievements

２型自然リンパ球(ILC2)は、肺や皮膚、脂肪組織に存在しTh2サイトカインIL-5、IL-13の産生を介してアレルギー性呼吸器炎症、寄生虫感染防御、アトピー性皮膚炎等の病態形成に関与する。我々はこれまでに、アレルギー性肺炎症において、TNF受容体型T細胞共刺激分子であるGITR (glucocorticoid-induced TNF receptor family-regulated gene)を介したシグナルがILC2の増殖と活性化を亢進することを明らかとした。本研究は、GITRシグナルによるILC2の活性化制御機構を解明し、これらを標的としたアレルギー性炎症疾患の新規治療法開発につながる基盤技術の確立を目指すものである。
マウス肺炎症発症の前後で肺組織ILC2におけるGITRの発現レベルは変化しない。肺炎症時には、ILC2へのGITRシグナルを活性化させるGITRリガンド(GITR-L)発現細胞が炎症を惹起する引き金となると考えられる。そこで、GITR-L発現細胞の特定のため、IL-33誘導性肺炎症を誘導し、炎症の前後での肺組織中の各免疫細胞におけるGITR-Lの発現を解析した。その結果、肺炎症時ILC2におけるGITR-L発現が確認された。次に、ILC2をin vitroで培養しサイトカイン刺激によるGITR-L発現変化を解析した結果、IL-33刺激特異的なGITR-L発現誘導が確認された。これらのことからILC2自身がGITRとGITR-Lのどちらも発現し、ILC2間のオートクライン刺激によりILC2の活性化を促進していることが考えられる。今後さらに、ヒトPBMC由来のILC2において、GITRを中心とした各種補助刺激分子のサイトカイン刺激による発現変化について解析を行い、アレルギー性疾患の治療標的としての有用性を検証していく。

Research Products

• [Journal Article] IQ motif-containing GTPase-activating protein 1 is essential for the optimal maintenance of lung ILC2s. (2020)
  • Author(s): Tayama S, Okuyama Y, Phung HT, Asao A, Kobayashi S, Musha T, Machiyama T, Sakurai T, Zhang C, Ushio-Fukai M, Kawabe T, So T, Ishii N.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 32 Pages: 233-241
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz077.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IQGAP1 restrains T-cell cosignaling mediated by OX40. (2020)
  • Author(s): Okuyama Y, Nagashima H, Ushio-Fukai M, Croft M, Ishii N, So T.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 34 Pages: 540-554
  • DOI: 10.1096/fj.201900879RR.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biallelic variants/mutations of IL1RAP in patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome. (2020)
  • Author(s): Niitsuma S, Kudo H, Kikuchi A, Hayashi T, Kumakura S, Kobayashi S, Okuyama Y, Kumagai N, Niihori T, Aoki Y, So T, Funayama R, Nakayama K, Shirota M, Kondo S, Kagami S, Tsukaguchi H, Iijima K, Kure S, Ishii N.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 32 Pages: 283-292
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz081.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRAF5 Deficiency Ameliorates the Severity of Dextran Sulfate Sodium Colitis by Decreasing TRAF2 Expression in Nonhematopoietic Cells. (2020)
  • Author(s): Phung HT, Nagashima H, Kobayashi S, Asano N, Machiyama T, Sakurai T, Tayama SI, Asao A, Imatani A, Kawabe T, Okuyama Y, Ishii N, So T.
  • Journal Title: Immunohorizons. Volume: 4 Pages: 129-139
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of fatty acid binding protein 7 in spinal cord astrocytes in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2019)
  • Author(s): Kamizato K, Sato S, Shil SK, Umaru BA, Kagawa Y, Yamamoto Y, Ogata M, Yasumoto Y, Okuyama Y, Ishii N, Owada Y, Miyazaki H.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 409 Pages: 120-129
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.03.050.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GITR (2019)
  • Author(s): 石井直人、奥山祐子
  • Journal Title: アレルギー Volume: 68(3) Pages: 159-160
• [Presentation] GITR co-signaling controls group 2 innate lymphoid cells in allergic lung inflammation. (2019)
  • Author(s): Yuko Okuyama, Hiroyuki Nagashima, Kazuyo Moro, Lishomwa C. Ndhlovu, Carlo Riccardi, Takanori So, Naoto Ishii.
  • Organizer: 第17回国際免疫学会議 (ICI 2019)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GITR signaling negatively controls DSS-induced intestinal inflammation by regulating NK cells function. (2019)
  • Author(s): Tsuyoshi Sakurai, Yuko Okuyama, Phung The Hai, Takanori So, Naoto Ishii.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術総会
• [Presentation] TNF receptor-associated factor 5 inhibits IL-27 receptor signaling in CD4+ T-lymphocytes (2019)
  • Author(s): Eigo Kawahara, Yuka Fujimori, Mayu Oishi, Masashi Morita, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術総会
• [Presentation] Understanding the role of TRAF family proteins in gp130 signaling (2019)
  • Author(s): Yuka Fujimori, Eigo Kawahara, Masashi Morita, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術総会
• [Presentation] TNFR-associated factor (TRAF) 5 expressed by intestinal epithelial cells promotes NF-kB-mediated inflammation via controlling TRAF2 stability in dextran sulfate sodium-induced colitis (2019)
  • Author(s): Hai T Phung, Hiroyuki Nagashima, Shuhei Kobayashi, Tomoaki Machiyama, Tsuyoshi Sakurai, Shun-ichi Tayama, Atsuko Asao, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術総会
• [Presentation] IQGAP1 regulates ILC2 apoptosis in the lung (2019)
  • Author(s): Shun-ichi Tayama, Yuko Okuyama, Phung The Hai, Takeshi Kawabe, Takanori So, Naoto Ishii.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術総会