2019 Fiscal Year Annual Research Report
A novel mechanism to regulate chronic inflammation through metabolic remodeling in obesity and senescence
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17K08879
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
緒方 正人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (60224094)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹林 慎一郎 三重大学, 生物資源学研究科, 准教授 (50392022)
大隈 貞嗣 三重大学, 医学系研究科, 助教 (70444429)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 慢性炎症 / 代謝症候群 / 細胞老化 / MAPキナーゼ / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性炎症は、生活習慣病やがんなどに関わることが示されている。慢性炎症は、肥満によって脂肪組織に生じ、また、細胞老化も老化関連分泌表現型（SASP; senescence-associated secretory phenotype）によって炎症環境を提供することが分かってきた。つまり、肥満や老化は、慢性炎症を促進することで生活習慣病やがんなどの疾患の原因やリスクとなる可能性がある。肥満や細胞老化がどのようにして慢性炎症を生じるかの分子機構は、完全には解明されていない。この点について我々は、肥満や老化における代謝変化がエピゲノム変化を生じ、それが慢性炎症環境に影響を及ぼす可能性とその分子機構について検討する。
我々は、これまで老化細胞のin vitro解析で、老化と関連するRBが糖代謝系の変化やエピゲノム変化を引き起こすことを示してきた。老化細胞では、代謝産物の１つであるS-アデノシルメチオニン(SAM)の量的変化が見られた。これがヒストンタンパク質にメチル基修飾を付加するエピジェネティクス関連酵素、G9aの活性を制御し，サイトカイン群の放出抑制に関与していることを明らかにした。SASPに関わるサイトカイン群の遺伝子について、エピジェネティクス酵素阻害剤ライブラリーを用いた予備的なスクリーニング実験から，SASP関連サイトカイン群の発現制御にはG9aの他にDNAメチル化酵素(DNMTs)が関与していることも明らかになってきた。さらに、老化関連サイトカイン群以外の遺伝についてもゲノム網羅的なDNAメチル化解析（イルミナ社のビーズアレイを用いた解析）を行い，老化に伴いDNAメチル化レベルが変化する遺伝子の候補を同定した。今後，バイサルファイトシーケンス法を用いて個々の遺伝子の詳細なメチル化解析を行うことで、SAM-DNMTs経路の標的遺伝子の同定が可能となる。
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