Analysis of functions of LUBAC in B1 cell development

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08880
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 佐々木 義輝 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (80323004)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 免疫学 / シグナル伝達 / 発生・分化

Outline of Annual Research Achievements

直鎖状ポリユビキチン鎖は所属研究室で発見された新規ユビキチン修飾であり、HOIP、HOIL-1L、SHARPINからなるユビキチンリガーゼ複合体LUBAC(linear ubiquitin assembly complex)に よって選択的に生成され、その機能として古典的NF-κB経路の活性化や細胞死の制御に関与することが明らかになっている。研究代表者は、これまでにLUBACがB1細胞の発生に必須の機能を持つことを発表してきた。そこで、本研究課題ではB1細胞の発生におけるLUBACの機能を明らかにすることを目的として研究を行っている。これまでの研究に於いて、LUBACがTLR4の下流の二つのシグナル伝達分子MyD88とTRIFの内、TRIFの下流で活性化されるCaspase-8及びCaspase-3の活性化を抑制することに よって、LPS刺激によるB細胞の活性化、増殖、そしてそれに引き続いて起こる抗体産生細胞への分化を制御していること明らかにした。また、ネクロプトーシスに必須の分子RIP3を欠損させることでLUBAC活性を欠損したB1b細胞の発生が回復することからLUBACがネクロプトーシスを抑制することでB1b細胞の発生・維持を制御していることも発表している。今後は、LUBACによるB1a細胞の発生における機能、B1b細胞にネクロプトーシスを誘導する刺激系について解析していく予定である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

平成30年に研究代表者はそれまで所属していた研究室を離れ、これまでの研究主体から診療中心の組織に属する事となった。そのため、研究する環境を整えるところから始める必要があるため、当初の研究計画よりも遅れを認めている。当初平成31年度が最終年度の予定であったが、研究計画が遅れていることから研究計画を延長することとした。

Strategy for Future Research Activity

LUBACを欠損するB1a細胞の発生はネクロプトーシスを抑制しただけでは回復されない事から、LUBACがどのようにしてB1a細胞の発生・維持をコントロールしてい るのかについて解析を進めていく。具体的には、B1a細胞の発生・維持にはLUBACによるアポトーシス、ネクロプトーシス両方のプログラム細胞死を制御する必要 であるのか、もしくは古典的LUBACのもう1つの重要な機能であるNF-κB経路の活性化が重要であるのかについて検討する。さらに、LUBAC活性が欠損したB1b細 胞にネクロプトーシスを誘導する受容体の検索も同時に行う。

Causes of Carryover

研究代表者は30年度より所属機関が変更になり、これまでの研究を主体に行っていく環境から診療の業務の間に研究を行う事となった。研究に割ける時間を確 保する事が難しく、研究環境を整えるところから行わなければならない事から当初必要としていた予算を使用しなかった。研究計画が遅れていることから研究計画を延長し、当初の研究目標を達成できるようにする方針である。

Research Products

• [Journal Article] Modulation of autoimmune pathogenesis by T cell-triggered inflammatory cell death. (2019)
  • Author(s): Sasaki, K., Himeno, A., Nakagawa, T., Sasaki, Y., Kiyonari, H. and Iwai, K.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Pages: 3878
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11858-7.
  • Peer Reviewed / Open Access