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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Identification of the mechanism by which E-NTPD8 regulates development of colorectal cancer by hydrolysis of commensal bacteria-dependent ATP

Research Project

Project/Area Number 17K08881
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

香山 尚子  大阪大学, 高等共創研究院, 准教授 (40548814)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
KeywordsE-NTPD8 / P2RX4 / ATP / 好中球 / 腸炎 / 大腸癌
Outline of Annual Research Achievements

大腸の管腔内には腸内細菌が産生するアデノシン三リン酸(ATP)が存在する。ATPは腸管粘膜固有層内に局在する免疫細胞を活性化し、病原体に対する防御応答を誘導する。一方、過剰な免疫細胞の活性化は、腸管組織の破壊につながるため、管腔内のATP濃度は厳密に制御される必要がある。蛍光免疫染色法による解析により、大腸上皮細胞が管腔側に膜型ATP分解酵素E-NTPD8を発現することが明らかとなった。Entpd8欠損マウスでは、糞便中のATP濃度が上昇すること、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導性大腸炎およびアゾキシメタン/DSS投与による大腸炎関連大腸癌が重篤化することが示された。Entpd8欠損マウスの大腸炎重篤化はanti-GR1抗体投与による好中球除去により抑制された。RNA-seq解析により、大腸上皮細胞および好中球を含むミエロイド系自然免疫細胞にはATP受容体であるP2rx4が高発現することが示された。Entpd8/P2rx4二重欠損マウスでは、Eentpd8欠損マウスにおけるDSS誘導性大腸炎の重篤化が抑制された。野生型マウスとP2rx4欠損マウスの大腸好中球を回収し、ATPgS存在下で5時間培養したのち、Annexin VおよびPropidium iodideで染色を行った。野生型マウスの大腸好中球はATPgSによる刺激により細胞死が抑制された。一方、P2rx4欠損マウスの大腸好中球では、ATPgS刺激依存的な細胞死抑制は誘導されなかった。これらの結果より、大腸上皮細胞に発現するE-NTPD8による管腔内ATPの分解は、好中球の寿命延長を阻害し、大腸炎の重篤化を抑制することにより大腸癌の発症を防ぐことが明らかとなった。

  • Research Products

    (7 results)

All 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Human NKp44+ group 3 innate lymphoid cells associate with tumor-associated tertiary lymphoid structures in colorectal cancer.2020

    • Author(s)
      1.Ikeda A, Ogino T, Kayama H*, Okuzaki D, Nishimura J, Fujino S, Miyoshi N, Takahashi H, Uemura M, Matsuda C, Yamamoto H, Takeda K, Mizushima T, Mori M, Doki Y.
    • Journal Title

      Cancer Immunol Res.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      doi:10.1158/2326-6066

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Some Gammaproteobacteria are enriched within CD14+ macrophages from intestinal lamina propria of Crohn’s disease patients versus mucus2020

    • Author(s)
      Sekido Yuki、Nishimura Junichi、Nakano Kazuhiro、Osu Takeaki、Chow Cheryl-Emiliane T.、Matsuno Hiroshi、Ogino Takayuki、Fujino Shiki、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Matsuda Chu、Kayama Hisako、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Takeda Kiyoshi、Uchino Motoi、Ikeuchi Hiroki、Mizushima Tsunekazu
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 2988

    • DOI

      doi:10.1038/s41598-020-59937-w

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Comparison of Japanese and Indian intestinal microbiota shows diet-dependent interaction between bacteria and fungi2019

    • Author(s)
      Pareek Siddhika、Kurakawa Takashi、Das Bhabatosh、Motooka Daisuke、Nakaya Shuuichi、Rongsen-Chandola Temsunaro、Goyal Nidhi、Kayama Hisako、Dodd Dylan、Okumura Ryu、Maeda Yuichi、Fujimoto Kosuke、Nii Takuro、Ogawa Takao、Iida Tetsuya、Bhandari Nita、Kida Toshiyuki、Nakamura Shota、Nair G. Balakrish、Takeda Kiyoshi
    • Journal Title

      npj Biofilms and Microbiomes

      Volume: 5 Pages: 37

    • DOI

      doi:10.1038/s41522-019-0110-9

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The hydrolysis of commensal bacteria-derived ATP by ENTPD8 suppresses neutrophil-mediated colitis2019

    • Author(s)
      Haruka Tani, Hisako Kayama, and Kiyoshi Takeda
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] MDR1によるT細胞活性制御介した回腸炎抑制機構2019

    • Author(s)
      香山尚子、竹田潔
    • Organizer
      第34回日本薬物動態学会
    • Invited
  • [Presentation] 消化管内腔アデノシン3リン酸(ATP)制御を介した腸管恒常性維持機構2019

    • Author(s)
      香山尚子、竹田潔
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Transcription factor BATF2-mediated prevention of intestinal inflammation2019

    • Author(s)
      Hisako Kayama and Kiyoshi Takeda
    • Organizer
      17th International Congress of Immunology
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-01-27  

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