ゲノム薬理学的解析とプロテオーム解析を用いた薬剤性中枢神経障害の病態解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08946
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 柳町 昌克 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00608911)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10406267) ; 相田 典子 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (20586292) ; 竹内 正宣 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60515477) ; 後藤 裕明 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (90347295)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: プロテオミクス / 中枢神経障害 / ゲノム薬理学

Outline of Annual Research Achievements

本研究の共同研究施設において、中枢神経系への化学療法（大量メソトレキセート(HD-MTX)療法や抗がん剤髄腔内投与など）を施行した症例の臨床データと髄液検体の蓄積を今年度も引き続き行った。現在までに46症例176ポイントでの髄液検体と臨床データの蓄積を終了している。
それらの症例の中で、メソトレキセート(MTX)脳症を発症した1症例のMTX脳症発症前後の髄液とHD-MTX療法を施行した4症例のHD-MTX療法前後の髄液のプロテオミクス解析を完了している。プロテオーム解析結果では、1000種類以上のタンパク質に対する14000種類以上のペプチドを検出した。その中でMTX脳症発症前後で100倍以上上昇する髄液タンパク質を6種類同定した。そのほか4例の大量メソトレキセート療法の前後の検体でも再現性をもって、これらのタンパク質は上昇していた。これらのタンパク質の一部はすでに中枢神経損傷との関連性が報告されているものであり、解析方法の妥当性はあるものと推察される。
今後はELISA法により、多数例の検体において、これらの薬剤性中枢神経障害のバイオマーカー候補タンパク質の推移と臨床症状や画像所見との関連性を評価し、薬剤性中枢神経障害のバイオマーカーとしての有用性を検討する。そのために化学療法を行っていない中枢神経感染症や自己免疫性中枢神経疾患の髄液との比較検討も行う。
上記検討においてMTXのADME経路とMTX中枢神経毒性との有力が関連性が抽出されれば、それらのゲノム薬理学的検討を行うために、40症例のDNA検体も収集済みである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでの検討で、新規薬剤性中枢神経障害のバイオマーカー候補タンパク質を抽出できており、今後バリデーションを行う。

Strategy for Future Research Activity

新規薬剤性中枢神経障害のバイオマーカー候補タンパク質を抽出できており、今後バリデーションを行うことで、薬剤性中枢神経障害の予防法や治療法の開発に繋げる。

Causes of Carryover

候補蛋白の同定が年度後半になったため、当初予定していたELISAによるvalidationは次年度に持ち越す方針となったため。