Analysis for pathogenesis of drug-induced neurotoxicity by using pharmacogenomics and proteomics technique.

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08946
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 柳町 昌克 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00608911)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10406267) ; 相田 典子 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (20586292) ; 竹内 正宣 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60515477) ; 後藤 裕明 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (90347295)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 薬剤性中枢神経障害 / プロテオミクス / 白質脳症

Outline of Annual Research Achievements

本研究の３か所の共同研究施設において、中枢神経系への化学療法（大量メソトレキセート(HD-MTX)療法や抗がん剤髄腔内投与など）を施行した症例の臨床データと髄液検体の蓄積を今年度も引き続き行った。現在までに58症例342ポイント（昨年度末46症例176ポイント）での髄液検体と臨床データの蓄積がある。
それらの症例の中で、メソトレキセート(MTX)脳症を発症した1症例のMTX脳症発症前後の髄液とHD-MTX療法を施行した4症例のHD-MTX療法前後の髄液のプロテオミクス解析を施行し、1000種類以上のタンパク質に対する14000種類以上のペプチドを検出した。その中でMTX脳症発症前後で100倍以上上昇する髄液タンパク質を6種類同定した。そのほか4例の大量メソトレキセート療法の前後の検体でも再現性をもって、これらのタンパク質は上昇していることをプロテオミクスのデータで確認した。これらのタンパク質の一部はすでに中枢神経損傷との関連性が報告されているものであり、解析方法の妥当性はあるものと推察される。
それらのタンパク質についてELISA法により、多数例の検体において、薬剤性中枢神経障害のバイオマーカー候補タンパク質の推移と臨床症状や画像所見との関連性の検討を行った。一つのタンパク質はHD-MTX療法/MTX髄腔内投与を重ねるごとに髄液濃度が上昇しており、MTXの白質障害のマーカーとなりうることを確認した。
MTX以外にも中枢神経障害の副作用を示す抗がん剤の投与前後の髄液のプロテオミクス解析も終了しており、MTX投与前後のプロテオミクスのプロファイルと比較することで共通の障害機序と薬剤特異的な障害機序についての検討を開始した。