2018 Fiscal Year Research-status Report
薬物分解エステラーゼPON3の遺伝子多型と薬物動態に関する臨床薬理学的検討
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17K08949
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
渡邉 裕司 浜松医科大学, 医学部, 理事・副学長 (50262803)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三坂 眞元 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (10583635)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 臨床薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パラオキソナーゼ(PON) 3は有機リン化合物を加水分解するエステラーゼであり、スタチナーゼとも呼ばれ、シンバスタチンやスピロノラクトンなどラクトン構造を持つ薬物の加水分解を担う酵素である。近年、PON3の抗動脈硬化作用や抗肥満作用が注目されているが、我々は欧米人に比し日本人でPON3活性が高い可能性を見出しており、動脈硬化発症の民族差の要因の一つとなる可能性も示唆される。PON3には遺伝子多型が存在するが、日本人におけるアレル頻度およびPON3の基質となるラクトン構造を有する薬物の薬物動態との関連は明らかではない。平成30年度研究では、日本人におけるPON3遺伝子多型のアレル頻度を明らかにし、臨床薬理学的にその基質となるラクトン構造を有する薬物の血中濃度とPON3遺伝子多型との関連を解析することを目的とした研究課題「パラオキソナーゼ3(PON3)に関する日本人の基盤データの構築」に関する臨床研究に着手した。健常人のサンプルを確保し、現在、PON3遺伝子多型解析の検討を進めている。またPON3活性の評価法をほぼ樹立した。PON3は抗動脈硬化作用や肥満との関連も指摘されており、PON3遺伝子多型や活性に個体間差が認められた場合、PON3と動脈硬化性疾患罹患との関連などPON3に関する研究の進展に大きく貢献することが期待される。これまでのシンバスタチン薬物動態研究より「PON3活性に白人と日本人では民族差が存在する」ことが示唆されるが、本研究成果はその根拠をPON3遺伝子多型と関連付けて提示出来る可能性を持つとともに、薬物分解酵素であり抗動脈硬化因子とも考えられるPON3に関する日本人の基盤データを構築する独創性の高い研究と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
シンバスタチンラクトンおよびカンレノンの加水分解実験では、ヒト血清におけるシンバスタチンおよびカンレノンのCa依存性の加水分解が観察された。シンバスタチンとカンレノンの血清中加水分解能が相関する可能性が示唆された。血清HDL-コレステロール濃度とPON3濃度は有意に相関することが明らかとなり、さらに日本人血清中PON3濃度は10.6±3.7 μg/mL (n=33) であり、5倍程度の個人間変動が認められた。血清中PON3濃度とタンパク濃度に相関は見られなかった。白人では血清中PON3濃度は 1.78 μg/mL（中央値）との報告があり (Aragonès G. et al., J Lipid Res, 2011) 、日本人で有意にPON3濃度が高値となる人種差が存在することが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
浜松医科大学倫理委員会で承認を受けた「パラオキソナーゼ3(PON3)に関する日本人の基盤データの構築」に関する臨床薬理学的研究を継続する。また日本人におけるPON3活性と遺伝子多型の関連解析を進める。
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| Causes of Carryover |
遺伝子解析費用などを要するため。
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