2017 Fiscal Year Research-status Report
免疫チェックポイント阻害薬治療を最適化するためのHLAを含むバイオーカー探索
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17K08952
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
南 博信 神戸大学, 医学研究科, 教授 (60450574)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 免疫チャックポイント阻害薬 / HLA / バイオマーカー / 免疫関連有害事象 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤の副作用のうち薬疹や間質性肺疾患（ILD）など免疫が関与すると考えられるものは特定のHLAが危険因子となる。免疫チェックポイント阻害薬では免疫関連有害事象（irAE）が問題となるが、免疫チェックポイント阻害薬の作用機序を考えると、irAEおよび効果はHLAに依存すると予想される。先行研究においてゲムシタビンとエルロチニブ併用量によるILDは特定のHLAの組み合わせとオッズ比52の高い相関を示すことを見出した我々の実績に基づいて、本研究では免疫チェックポイント阻害薬を使用するがん患者でHLAを解析し、irAEおよび効果と関連するHLAを特定することを目的とする。
「免疫チェックポイント阻害薬、免疫共刺激分子抗体薬による免疫関連有害事象、有効性とHLAの関連についての観察研」の研究実施計画書を作成し、倫理委員会による審査、承認を受けた。本研究の対象は組織学的もしくは細胞学的に診断された各種がんに対して免疫チェックポイント阻害薬を投与する20歳以上の患者で、免疫チャックポイント阻害薬や免疫共刺激分子抗体薬（市販されている抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、抗PD-L1抗体、治験薬を含む）を初回投与予定の患者とした。なお、安全性の観点から活動性の自己免疫疾患および再発性の自己免疫疾患の既往を有する患者、活動性の肝疾患・内分泌疾患・感染症・間質性肺疾患、HBs抗原陽性またはHBc抗体陽性またはHBs抗体陽性の患者は除外することとした。
2018年2月より症例集積を開始した。現在までにnivolumabを投与開始した悪性黒色腫4名、頭頚部癌2名、胃癌2名、原発不明癌1名で同意を得て、検体採取を終えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
すでに本研究のために前向き研究である「免疫チェックポイント阻害薬、免疫共刺激分子抗体薬による免疫関連有害事象、有効性とHLAの関連についての観察研」の研究実施計画書を作成し、倫理委員会による審査、承認を受けた。患者に対する説明、同意書の保管、検体採取および処理の体制を整え、症例登録および検体採取をすでに開始しているため、研究の進捗はおおむね順調と言える。
HLA解析はまだ実施していないが、我々は造血幹細胞移植に伴うHLA解析の経験を十分に有しているため問題なく行える。
免疫関連有害事象は障害臓器の治療開始前からの炎症状態に依存する可能性もあり、がん種ごとの解析が必要と考えられるため、さらなる症例集積を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ILD、肝障害、腸炎、腎障害、副腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、下垂体機能低下症、下垂体炎、神経障害、1型糖尿病、皮膚障害等の免疫関連有害事象を National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI CTCAE v4.0）に従って判定する。HLA型との関連はオッズ比とその95%信頼区間で解析する。その際、すべての免疫チェックポイント阻害薬を使用した患者全体で解析を行う。一方、標的が異なるとHLAとの関連も異なる可能性があるので薬剤ごとにも解析する。また、がん種ごとの解析も探索的に行う。
免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果にはHLA型以外にも、PD-1やPD-L1の発現、腫瘍へのリンパ球浸潤が関連する可能性があるので、本研究ではこれらも解析する。PD-1やPD-L1の発現解析では、既報で結果が一定していない免疫組織染色ではなくRNA in situ hybridization (ISH)技術を応用したRNAScope法を用いる。この方法ではRNAを1コピーから検出可能で、ターゲット遺伝子の細胞内局在を検証可能である。また、プローブを変えることによりPD-1、PD-L1のみならず免疫関連分子の発現も検討することができる。標準で用意されていない分子については、カスタマイズしてプローブを作成することも可能である。免疫組織染色と比べてこの方法では一般的にバックグランドのシグナルが低いため、より詳細な検討が可能である。また、PD-1、PD-L1の発現は腫瘍細胞および間質細胞で別々に解析する。
効果の解析はがん種ごと、薬剤ごとにHLA型との関連解析を行う。その際は症例数が十分あれば前治療歴や転移部位など各種臨床情報も共変量として多変量解析を行い、より正確にHLAの意義を評価する
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| Causes of Carryover |
すでに前向き研究である「免疫チェックポイント阻害薬、免疫共刺激分子抗体薬による免疫関連有害事象、有効性とHLAの関連についての観察研」の研究実施計画書を作成し、倫理委員会による審査、承認を受け症例集積および検体採取を開始したが、HLAの解析等はまだ実施していないため次年度使用額が生じたが、HLA解析を実施する際に使用する予定である。検体採取は開始されており確実に使用する予定である。
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Research Products
(2 results)
