2018 Fiscal Year Research-status Report
急性薬剤性肝傷害の根治的治療を可能にするミトコンドリア標的療法の開発
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17K08955
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70423655)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江良 択実 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00273706)
竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 講師 (10517014)
中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058)
永松 朝文 熊本大学, 薬学部, 客員教授 (40155966)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アセトアミノフェン / 肝障害 / 肝傷害 / ミトコンドリア / ドラッグデリバリーシステム / DDS / 薬物有害反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
古くから世界中で汎用されている解熱鎮痛薬アセトアミノフェンは、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬と比較して胃腸障害やライ症候群発症など副作用の発現頻度は低く安全性の高い薬と認識されている半面、小児の誤飲や自殺企図などで過量服用された際にほぼ確実に肝傷害を誘発する。これまで、世界中でアセトアミノフェン誘発肝傷害に関する研究が行われてきたが、アメリカ食品医薬品局FDA公表の最新データ等で、移植が必要な急性肝不全の大多数はアセトアミノフェンが原因と報告され、欧米で重大な社会問題となっている。したがって、アセトアミノフェン誘発肝傷害の病態メカニズム解明と画期的な新規治療薬の開発が急務である。本研究では、アセトアミノフェン誘発肝傷害に対するミトコンドリア標的療法の可能性を検証する。
平成29年度までの検討で、アセトアミノフェン誘発肝傷害マウスモデルにミトコンドリア指向性抗酸化剤Mito-TEMPOを投与し、顕著な肝傷害抑制効果を示すことを明らかにした。この知見に基づき、平成30年度は臨床への橋渡しを考慮に入れた治療薬としての可能性評価として、Therapeutic time windowの検討行った。その結果、Mito-TEMPOはアセトアミノフェン投与から3時間が経過した後投与において有意な肝障害軽減効果を示し、その効果は既存治療薬のN-アセチルシステインと比較して顕著に優れていた。また、申請者らが確立した3次元培養法HepG2細胞を用いたアセトアミノフェン肝障害ヒト型in vitro評価系を用いたミトコンドリア指向性抗酸化剤の有効性評価を行い、Mito-TEMPOは用量依存的にミトコンドリア酸化ストレスと膜電位障害を軽減することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成30年度は予定通り、3次元培養法HepG2細胞を用いたアセトアミノフェン肝障害ヒト型in vitro評価系による評価を実施し、さらに、当初の計画を繰り上げてTherapeutic time windowの評価を行うことが出来た。以上より、当初の計画以上に進展していると評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度は、3次元培養法HepG2細胞in vitro評価系およびマウスモデルを用い、他のミトコンドリア標的型抗酸化剤の有効性評価を行う。また、当初2019年度に予定していた四塩化炭素誘発ならびにコンカナバリン誘発肝傷害マウスモデルでの評価は既に終了しているため、発展的検討として他の病態モデルを用いたミトコンドリア標的型抗酸化剤の有効性評価を実施する。
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