2018 Fiscal Year Research-status Report
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17K08958
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
三浦 克之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00183624)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨田 修平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00263898)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 線維化 / 低酸素 / UUOモデル / HIF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低酸素により誘導される転写因子である低酸素誘導因子HIFは解糖系、血管新生、赤血球増生を促進することで低酸素環境に適応するように働く一方、臓器の線維化にも促進的に働く可能性がある。昨年度は全身性に誘導的にHIF-1αを欠損させたマウスを用い腎線維化モデルである一側尿管閉塞 (UUO)マウスにおいてHIF-1が線維化形成早期に線維化促進因子のplasminogen activator inhibitor-1(PAI-1), connective tissue growth factor (CTGF)遺伝子発現を亢進させることを明らかにした。本年はHIFを安定化させることでHIFの活性を促進し、腎性貧血治療薬として開発されているFG-4592の腎線維化に対する影響を検討した。その結果、低用量 (12.5 mg/kg/day p.o.)ではPAI-1、CTGFの遺伝子発現には影響を与えなかったが高用量 (50 mg/kg/day)を投与すると線維化形成早期（UUO 3日目）においては一過性にPAI-1、CTGFの遺伝子発現が増強されることを見出したがこれらの作用はUUO 7日目には消失した。一方、collagen IIIの免疫組織化学染色で腎組織の線維化の程度を検討したところ、何れの用量のFG-4592によっても腎線維化に影響を与えなかった。また高用量のFG-4592投与においてのみ血中ヘモグロビン濃度の上昇を認めた。UUO 7日目においてこれらの結果からマウス一側尿管閉塞の腎線維化モデルにおいては今回用いたFG-4592の用量では腎線維化に影響を与えなかったが、高用量の連日投与により線維化促進分子の遺伝子発現が亢進することが明らかとなった。また、これらの結果は全身性にHIF-1を欠損させた場合と質的、時期的いずれの面でも鏡像的なものであった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
UUOモデルを利用して線維化病態を解析する計画で、実験条件の設定を固定できたので解析が順調に行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
線維化誘導モデルなどの組織障害モデルを作製し,1PHD阻害剤を用いたHIFシグナルの活性化による組織の線維化の抑制および血管新生の促進効果について, その分子機序を明らかにする。線維化関連細胞および血管形成関連細胞の各細胞群におけるHIFシグナルの活性化に伴う変化を解析する。また,線維化組織の中 心的細胞群である線維芽細胞と血管形成の中心的役割を果たす血管内皮細胞に焦点を当てて,それら細胞群間の相互作用についても明らかにする。また,2線維 化および血管新生に関する分子群のうち,HIFの活性化によって発現および活性が大きく改善される分子群を抽出し,線維化の抑制および血管新生の促進の主要 制御候補因子群として抽出する。そして,3線維化および血管新生の機能的スクリーニングシステムを確立して,候補因子群から機能性分子を同定することによ り,組織リモデリングの機能性改善に向けた新規治療方針の提案を目指す。
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| Causes of Carryover |
当該年度の予定実験内容が終了したため、余剰を次年度に1592円繰り越す。
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[Presentation] The role of HIF-1 in the development of renal fibrosis in mouse UUO model with special reference to HIF-1 dependent gene expression.2018
Author(s)
Kabei K., Osada-Oka M., Nozaki M., Shiota M., Tanaka, M., Tomita S. and Miura K.
Organizer
18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, July1-6, 2018, Kyoto, Japan
Int'l Joint Research
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