2019 Fiscal Year Annual Research Report
Approach to mechanism of pathogenesis in MDS using DNA methylation analysis
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17K09000
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
辻岡 貴之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (50330551)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | MDS / DNMTIs / 白血病 / DNAメチル化 / CH25H / 25-OHC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNAメチル化阻害薬（DNMTIs）はハイリスク骨髄異形成症候群(MDS)患者の治療に用いられてきた。しかし, 作用機序については不明な点が多い。我々はMDS細胞株, MDS-LをDNMTIsで処理し,網羅的遺伝子発現解析と全ゲノムを対象としたメチル化解析を行った。そして, 薬剤処理で発現が上昇し, かつ脱メチル化された遺伝子を複数個抽出した。特にコレステロール-25-ハイドロキシラーゼ (CH25H)に注目した。CH25Hは, コレステロールの水酸化を触媒する酵素であり, 血液腫瘍細胞に対する毒性が報告されている25-ハイドロキシステロール (25-OHC)を産生する。CH25H mRNAの発現は元来, MDS/白血病細胞株においてほとんど認めないが, DNMTIs処理を行うことにより発現量が容量, 時間依存性に増加した。CH25H遺伝子プロモーター解析を行ったところ, HL-60（白血病細胞株）, MDS-L細胞株では高度にメチル化されていたが, DNMTIs処理によって脱メチル化が起こり, CH25H mRNAの発現増加, CH25H-オキシステロール経路の活性化, 25-OHCの産生, アポトーシスによる細胞死が誘導された。次に健常人骨髄CD34陽性細胞において遺伝子プロモーター解析を行なったところ, 低メチル化状態であることを明らかにした。レンチウィルスを用いたCH25HshRNA導入株の実験ではDNMTIsによる細胞死が部分的に抑制された。またMDS/白血病細胞株を25-OHCで処理したところ, 増殖抑制効果を認めた。現在, 患者検体を用いたCH25H発現の検討と, 25-OHCの最終代謝産物である胆汁酸の質量分析を行っている。
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Research Products
(1 results)
