2017 Fiscal Year Research-status Report
Companion Diagnostics to predict the effects of molecularly-targeted drugs on acute leukemia stem cells
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17K09005
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
東田 修二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80251510)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 白血病幹細胞 / 分子標的薬 / コンパニオン検査 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性白血病を治癒させるには、白血病幹細胞の根絶が必須である。それには、症例ごとの白血病幹細胞を複製する分子メカニズムを明らかにし、それに対応した分子標的薬を開発し、さらに、その薬の効果を予測するコンパニオン検査法を確立する必要がある。平成29年度は、幹細胞性を制御することが知られているBMI1、NOTCH、Hedgehogの3つの分子が関わるシグナル伝達系の、白血病細胞の増殖に対する作用を解析し、その成果を論文発表した。
BMI1は転写制御に関わる分子であるが、白血病細胞の培養系に、その発現や機能を阻害する低分子化合物、および、BMI1発現をノックダウンするsiRNAを添加すると、細胞増殖が抑制され、その機序の一部として、NOTCHシグナルの抑制が関与していることを明らかにした。BMI1阻害剤は新たな分子標的薬となりうる可能性を示し、その有効性をin vitroで調べる検査法を開発した（論文1）。
ある種のTリンパ芽球性白血病細胞のHedgehogシグナルを活性化させると、NOTCHシグナルも活性化され、両者の幹細胞制御シグナルがcross-talkしている現象を見出した。分子標的治療にあたっては、他のシグナルへの作用をも考慮する必要があることを明らかにした（論文2）。
この他、血液腫瘍の細胞増殖を活性化するMYD88遺伝子変異の、蛍光消光現象とPCR法を用いた新規検出方法を開発した（論文3）。また、MYD88阻害剤は腫瘍細胞の増殖を抑制すること、およびその分子機序を解析して報告した（論文4）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
白血病の幹細胞制御に関わる分子やそのシグナル伝達系に関して、新たな知見を得ることができ、それに対する分子標的治療の可能性を示すことができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度以降は、研究計画に従い、白血病幹細胞におけるTIM-3分子や、低酸素環境において重要なHIF蛋白の、白血病幹細胞制御における意義や、その阻害による効果、および、その効果を予測する検査法の開発を進める予定である。
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