2019 Fiscal Year Research-status Report
Clarifying the pathogenesis of hematological malignancies and development of diagnostic markers through analysing PU.1 target genes
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17K09019
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375069)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | PU.1 / メタロチオネイン / SIRPα / FLT3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血系マスター転写因子PU.1は、その発現低下によりAML等の造血器腫瘍病態に中心的に係ることが判明している。研究代表者のグループはこれまで独自に、 PU.1発現低下に伴うメタロチオネイン(MT)遺伝子の発現上昇(Imoto et al., 2010 JBC)と、Signal regulatory protein (SIRP) αの発現低下(Iseki et al., 2012 IJMM)、AML検体におけるFLT3との逆相関(Inomata. et al., Leuk. Res., 2006)を明らかにしている。本課題では独自に同定したこれらPU.1標的遺伝子の解析を進め、これまでの3年間で、MTは顆粒球系(Hirako et al., 2014 PLOS ONE)とは異なり、単球分化では影響に乏しいこと、SIRPα低下細胞は低血清培養下で増殖異常を引き起こすこと(高渕ら、日本検査血液学会東北支部総会、2018年6月)、SIRPαのがんにおける役割をまとめ(Takahashi S, Biomed Rep, Jul;9(1):3-7, 2018)発表した。前年度は、FLT3受容体を中心に解析を行ったところ、FLT3変異型細胞は、チェックポイントキナーゼ1阻害剤、AZD7762に対して極めて高い細胞増殖抑制効果があることを見出した(近藤ら、第51回日本臨床検査医学会東北支部総会、2019年7月)。さらにFLT3受容体が、野生型、変異型で異なる糖鎖修飾を受けていることについて文献的考察を深め、総説（Leuk Res Rep, 2019, 13:100187)を発表するとともに、FLT3受容体の機能が、がんで認められる代表的な糖鎖修飾であるフコシル化の欠損により、強力に活性化されることを見出した(FASEB J, 2020, 34(2):3239-3252)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29-30年度まででMTおよびSIRPαの機能解析は概ね終了し、H29年の研究実施報告書に記載した通り、平成30年度以降、同じPU.1標的遺伝子として、FLT3受容体に関する解析を進めている。その結果、平成31年度は、FLT3機能が糖鎖修飾のなかで、がんで認められる代表的な糖鎖修飾であるフコシル化の影響を受け、脱フコシル化により、強力に活性化されることを見出している。当初の課題に加えてあらたな発見がされたこととして、総合的に判断すると、順調に進展していると捉えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本課題（PU.1標的遺伝子群機能解析による造血器腫瘍病態解明と検査マーカーの開発）を解析していく中で、MTが顆粒球分化とは異なり、単球分化では影響に乏しいことを見出した。ある意味においてこれはネガティブデータであり、論文化は難しいかもしれない。しかしながら、SIRPα低下細胞が低血清培養下で増殖異常を引き起こすこと、に関しては、論文化できる可能性が考えられる。可能な限り、引き続き論文化の可能性を探る。また、前年度は、FLT3機能が糖鎖修飾のなかで、がんで認められる代表的な糖鎖修飾であるフコシル化の影響を受け、脱フコシル化により、強力に活性化されることを見出している。このような知見を踏まえ、新たな課題として見出された、糖鎖修飾の制御について解析を深めていきたい。
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| Causes of Carryover |
支出状況は概ね計画的に行うことができたと考えている。次年度使用額ができたが、無駄な支出を極力減らした結果であるため。また、令和２年度は、夏頃に研究室の移動が予定されており、そこで一部必要機材を購入することを考えているため、一定額の支出が予定されている。
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