The alteration of the sphingolipid metabolism of anti-cancer drug resistant tumor cells and the overcome of these resistance by the phytochemicals

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09025
• Research Institution: Chubu University
• Principal Investigator: 村手 隆 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (30239537)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 元 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80236017)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: tumor cell / sphingolipid metabolism / anti-cancer drug / resveratrol / vaticanol C / apoptosis / sphingosine kinase / GCS

Outline of Annual Research Achievements

スフィンゴ脂質代謝産物は、細胞内あるいは細胞間の情報伝達物として細胞増殖、細胞運動、細胞死等への関与が注目されており、特に細胞内セラミド/スフィンゴシン１リン酸の細胞内比率が重要と考えられている。これら代謝産物の比率の調節は、代謝酵素の発現レベルならびに活性の調節が主要な役割を演じている。
植物由来のレスベラトロール(RVT)は、高濃度では細胞障害作用を果たすことが示され、その臨床的有用性が期待されている。しかし、その抗がん作用には高濃度のRVT が必要とされ、臨床的なRVT の有用性は現状では困難とされている。そこで、我々の共同研究者である野澤博士らのRVT４量体バチカノールC (VTC)の報告 (Carcinogenesis 2003) をもとにして、この物質の更なる解析を行った。共同研究者の伊藤博士（岐阜薬科大学）から供与されたRVTを含めその２量体から８量体まで計１５種の物質の細胞障害作用を検討し、上記の野澤グループの報告のごとくVTCが最も優れた殺細胞効果を示す事を確認した。３種類の異なった抗がん剤に対して親株とその耐性株をそれぞれ用意して検討した所、親株、耐性株共にVTCに感受性を示し、その作用がカスペース阻害剤 ZVAD-FMK で阻害されうるアポトーシスによる事を確認した。VTCはsphingosine kinase 1 and 2, glucosylceramide synthaseの発現を強く抑制し、細胞内セラミドを増加させ、sphingosine 1-phosphate (S1P) レベルを低下させた。S1Pの添加がVTCの殺細胞効果を抑制した。またSPHK1, SPHK2, GCSの阻害剤を用いた実験から、これらの酵素レベルの変化がceramide, S1Pの細胞内レベルを変化させ、細胞死を引き起こす原因の一つである事を、初めて明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Vaticanol C, a phytoalexin, induces apoptosis of leukemia and cancer cells by modulating expression of multiple sphingolipid metabolic enzymes (2020)
  • Author(s): Chisato Inoue, Sayaka Sobue, Naoki Mizutani, Yoshiyuki Kawamoto, Yuji Nishizawa, Masatoshi Ichihara, Toshiyuki Takeuchi, Fumihiko Hayakawa, Motoshi Suzuki, Tetsuro Ito, Yoshinori Nozawa, Takashi Murate
  • Journal Title: Nagoya Journal of Medical Sciences Volume: - Pages: -
  • DOI: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of MCL1, c-myc, and cyclin D2 protein degradation in ponatinib-induced cytotoxicity against T315I (+) Ph+leukemia cells (2020)
  • Author(s): Chisato Inoue, Sayaka Sobue, Yoshiyuki Kawamoto, Yuji Nishizawa, Masatoshi Ichihara, Akihiro Abe, Fumihiko Hayakawa, Motoshi Suzuki, Yoshinori Nozawa, Takahsi Murate
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun Volume: - Pages: -
  • DOI: -