2019 Fiscal Year Annual Research Report
The function of mast cell-derived mediators in visceral hypersensitivity
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17K09037
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Research Institution | Osaka Prefecture University |
Principal Investigator |
宮井 和政 大阪府立大学, 総合リハビリテーション学研究科, 教授 (60283933)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | 内臓感覚 / 膀胱 / 直腸 / ヒスタミン受容体 / アデノシン三リン酸 |
Outline of Annual Research Achievements |
膀胱や直腸などの管腔臓器の上皮は刺激に応じてATPを分泌し、感覚神経を興奮させて内臓感覚を中枢に伝える。内臓知覚過敏を伴う機能性疾患の患者は増加傾向にあり、ATP分泌を制御するシグナル経路を明らかにすることは内臓知覚過敏に対する創薬ターゲットの同定に寄与できる。我々は肥満細胞由来メディエーターであるヒスタミンに着目し、そのシグナル経路の作用について解析した。 ヒスタミン受容体のうち、膀胱上皮にはH3受容体が、直腸上皮にはH1受容体が発現していた。無刺激下でのATP分泌に対する作用を検討したところ、膀胱・直腸ともに上皮からの無刺激ATP分泌は低濃度(10 microM)ヒスタミンで増加し、高濃度ヒスタミン(100 microM)で減少した。一方、生理的圧刺激条件下での低濃度(10 microM)ヒスタミンの作用は、直腸では刺激依存性ATP分泌を無刺激下同様に促進させたのに対し、膀胱では逆に抑制していた。次に、内在性ヒスタミンの作用を明らかにする目的で、生理的圧刺激に応じたATP分泌に対するヒスタミン受容体阻害薬の効果を検討したところ、直腸ではH1阻害薬epinastineがATP分泌を予想通り抑制していたが、膀胱ではH3/4阻害薬clobenpropitが低濃度ヒスタミン同様にATP分泌を抑制するという結果が得られた。また、大腸菌由来リポ多糖(LPS)を膀胱上皮側に投与して炎症性の膀胱知覚過敏に対するヒスタミンの効果を検討したところ、LPSは圧刺激のない条件下でのATP分泌を増加させ、高濃度ヒスタミン(100 microM)の前処置がLPSの効果をさらに促進する傾向を認めた。 以上の研究により、ヒスタミンの作用機序は特に膀胱で複雑であり更なる解析が必要であるが、ヒスタミン受容体阻害薬は管腔臓器の内臓知覚過敏緩和に有効である可能性が示唆された。
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