2018 Fiscal Year Research-status Report
一次求心性A神経線維をターゲットとした疼痛治療の基礎研究
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17K09043
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
坪井 美行 日本大学, 歯学部, 講師 (50246906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅野 正岳 日本大学, 歯学部, 教授 (10231896)
奥村 雅代 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (10362849)
三枝 禎 日本大学, 松戸歯学部, 教授 (50277456)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Aβ神経線維 / QX-314 / フラジェリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経障害性疼痛ではAβ神経で伝導される情報が２次ニューロン以降の侵害受容性中枢神経系を駆動し疼痛が発現するとされる。しかし、侵害受容性2次ニューロンのA神経入力については不明な点が多い。本研究では、末梢神経障害による中枢神経系の可塑的変化による応答性の変化の中にA神経の入力がどの程度関与しているかを、電気生理学的に調べる。末梢神経のどの成分がどの程度2次ニューロンの応答性に貢献しているかを調べることが出来るのがこの研究の特色となる。さらにAβ神経により伝導される入力を遮断することにより、通常では触覚を惹き起こす刺激が痛覚を惹き起こしてしまう、神経障害性疼痛ではよく見られる症状のアロディニアの発現が抑えられると考えられる。
初年度は末梢神経伝導遮断のシステムを完成させて、神経伝導遮断の効果の確認を行った。坐骨神経の枝を電気刺激し、脊髄で2次ニューロンへ投射する直前で末梢神経束を確保して複合活動電位を記録した。臀部を走行する坐骨神経に薬物投与用チャンバーを装着し伝導遮断をすることができた。細胞外双極電極を用いて記録した複合活動電位の記録より、Group I（Ａα）群、Group II（Aβ）群、Group III（Aδ）群それぞれの神経線維の成分が判別できる峰別れを観察できた。神経遮断システムが働いているかどうか、フラジェリン/QX-314投与（Group II群神経遮断を目的に使用）濃度と、各神経線維の成分の遮断状況（振幅を中心とした時間経過）を確認した。今年度は、さらなる濃度変化による各種神経線維の成分の時間的変化の検討と神経束への投与方法の検討、さらには神経障害モデル動物の足底にフラジェリン/QX-314投与を注射した後の逃避閾値を経時的に詳細に調べた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度に続き、フラジェリン/QX-314投与（GII神経群）の効果を複合活動電位の振幅の変化で解析を行った。しかし、理想的な振幅の変化の再現性が悪かったので、２次ニューロンへの効果を記録に至るまでに至っていない。理想的な振幅の変化とは、短時間（20分以内、2次ニューロンが記録でき確実に応答性を確保できる時間）にGII神経群の反応のみが消失し、GI神経群やGIII神経群の反応にはほとんど変化がないというものである。現在は、投与後約1時間でその変化を再現できる結果を得ているが、理想的な時間経過を記録するには至っていない。投与方法ではチャンバー内の神経束に薬物を投与する時、神経束の周囲の結合組織の有無が効果発現に大きくかかわることが解かった。神経周囲の結合組織を綺麗にとると薬物の効果が出るが一部神経を傷つける可能性があることも解かった。そこで、周囲の結合組織を傷つけないで（将来の臨床応用にも重要）、薬物の効果を発現させる投与方法を検討した。神経束に注射する方法（伝達麻酔のやり方）であり、薬物の投与量を少なくできる効果ももたらした。
一方、神経障害性モデル動物としてSNI（spared nerve injury）を施した。その動物の複合活動電位の各成分の振幅は、SNIを施していない動物と比較すると、Aβ神経線維の反応の振幅が非常に小さいことが解かった。このことはSNIにより一部の神経が障害を受け脱髄等の変化を受けることを示唆している。
行動学的研究では、SNIモデル動物の機械的刺激に対する逃避閾値が術後7日目までに有意に術前と比べて低下してた。その状態で、フラジェリン/QX314の閾値低下領域への微量投与は、フラジェリン/QX314の投与時のみ容量依存性に逃避閾値の有意な上昇が認めらた。これらのことよりフラジェリン/QX314の投与は神経障害性の治療薬としての可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、薬物を神経束に注入した時の各神経性分の理想的な変化を惹き起こす方法を目指していくが、並行して2次ニューロンの受容野に薬物を注射した時の時間経過を記録することも行っていく予定である。このことにより、2次ニューロンの刺激に対する反応の変化が薬物によってどのように変化するかは記録でき、行動学的研究によって明らかにされた神経障害性疼痛モデル動物に対するフラジェリン/QX-314投与の効果の電気生理学的データを取得できる。
電位依存性ナトリウムチャネル1.7（Nav1.7）が炎症性疼痛に大きく関わっており、近年、臨床研究で三叉神経痛にNav1.7阻害薬が有効であることが解かってきている。A神経線維のうちAδ神経線維が炎症性疼痛にかかわっていると考えられるので、ここ2年間で行った実験系でNav1.7阻害薬の末梢神経伝導に対する影響を記録し、Nav1.7阻害薬がどの神経性分の伝導に効果があるかを調べる予定である。また、四肢における疼痛モデル動物での炎症性疼痛および神経障害性疼痛モデルで閾値低下領域への投与における効果を検索していく予定である。
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| Causes of Carryover |
（理由）予定していた第40回日本疼痛学会への参加を取りやめたので、残金が生じた。
（使用計画）次年度使用額と平成31年度助成額を含めて、1,095,760円となった。これらの助成金は、神経束へのより正確な薬物注入を行うためシリンジポンプを購入する以外は実験動物、薬品などの消耗品購入に使用する。
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Research Products
(1 results)
