Novel therapeutic strategy targeting RAGE for treatment of peripheral neuropathy and visceral pain

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09046
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 川畑 篤史 近畿大学, 薬学部, 教授 (20177728)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: RAGE / HMGB1 / 末梢神経障害 / 内蔵痛

Outline of Annual Research Achievements

平成31年度～令和元年度は、インシリコ解析から選択したRAGE拮抗薬候補物質について、肝星細胞における筋線維芽細胞への分化およびbinding assay系におけるAGE-RAGE bindingに対する抑制効果を指標として検討を行った。さらに、前年度までの研究によってRAGE選択的拮抗薬であることが判明したヘパニリルフェニルアラニン（HP）について、内蔵痛モデルでの有効性評価を行った。
１） AGE-RAGE binding assay系を用いたRAGE拮抗薬候補物質の評価：既知のRAGE拮抗薬のうち、azeliragonはAGE-RAGE bindingを濃度依存的に阻害した。一方、FPS-ZM1は、AGE-RAGE bindingを全く抑制しなかった。そこで、インシリコ解析から選択したRAGE拮抗候補物質KTGcNS-1～8について評価を行ったところ、KTGrNS-5およびKTGNS-8に阻害活性が認められた。２）肝星細胞における筋線維芽細胞への分化を指標とした評価：肝星細胞の筋線維芽細胞への分化にRAGEが関与することから、肝星細胞由来HSC-T6細胞を用いてRAGE拮抗薬候補物質を評価したが、阻害効果は検出できなかった。３）RAGE拮抗薬HPの内蔵痛に対する効果：HMGB1-RAGE系が重要な役割を果たすbutyrate誘発結腸痛覚過敏に対して、HPは強い抑制効果を示した。
研究の最終年度である今年度、AGE-RAGE binding assayを用いて2つのRAGE拮抗薬を見出すことができた。一方、昨年までに選択的RAGE拮抗作用を示すことを明らかにしたHPが、化学療法誘発性末梢神経障害に加えて、結腸痛覚過敏にも有効であることが判明したことより、今後はHPの臨床応用に向けてさらに検討を重ねていきたい。

Research Products

• [Journal Article] HMGB1 and its membrane receptors as therapeutic targets in an intravesical substance P-induced bladder pain syndrome mouse model (2020)
  • Author(s): Irie, Y., Tsubota, M., Maeda, M., Hiramoto, S., Sekiguchi, F., Ishikura, H., Wake, H., Nishibori, M., Kawabata, A.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 143 (2) Pages: 112-116
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.03.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of high mobility group box 1 and its modulation by thrombomodulin/thrombin axis in neuropathic and inflammatory pain (2020)
  • Author(s): Tsujita, R., Tsubota, M., Sekiguchi, F., Kawabata, A.
  • Journal Title: Br J Pharmacol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/bph.15091
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of non-macrophage cell-derived HMGB1 in oxaliplatininduced peripheral neuropathy and its prevention by the thrombin/thrombomodulin system in rodents: negative impact of anticoagulants (2019)
  • Author(s): Tsubota, M., Fukuda, R., Hayashi, Y., Miyazaki, T., Ueda, S., Yamashita, R., Koike, N., Sekiguchi, F., Wake, H., Wakatsuki, S., Ujiie, Y., Araki, T., Nishibori, M., Kawabata, A.
  • Journal Title: J Neuroinflammation Volume: 16 (1) Pages: 199
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1581-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Role of ATP/HMGB1/RAGE and H2S/Cav3.2 axes in cystitis-related bladder pain (2020)
  • Author(s): Kawabata, A.
  • Organizer: National Institute of Physiological Sciences International Workshop on Frontiers in Defensive Survival Circuit Research（痛み研究会2019）2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Neuroimmune crosstalk in neuropathic and visceral pain: HMGB1 and ATP as key mediators (2020)
  • Author(s): Kawabata, A.
  • Organizer: In Symposium “Neuroimmune crosstalk and pain”, 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] RAGE阻害活性を有する中分子ヘパリニルフェニルアラニンはマウスにおけるoxaliplatin誘発性末梢神経障害およびbutyrate誘起結腸痛を抑制する (2020)
  • Author(s): 東本久瑠美、上野山桐子、西川裕之、関口富美子、坪田真帆、豊岡尚樹、川畑篤史
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 化学療法誘発性末梢神経障害のリスク因子解析とHMGB1を標的とする予防戦略：基礎研究と臨床研究の融合による新知見とイノベーション (2019)
  • Author(s): 川畑篤史
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2019
  • Invited
• [Presentation] Role of HMGB1 and PRRs in pain processing (2019)
  • Author(s): Kawabata, A.
  • Organizer: The 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 中分子ヘパリニルフェニルアラニンのRAGE阻害活性とマウスにおけるoxaliplatin誘発性末梢神経障害およびbutyrate誘起結腸痛に対する抑制作用 (2019)
  • Author(s): 東本紅瑠美、上野山桐子、西川裕之、関口富美子、坪田真帆、岡田卓哉、豊岡尚樹、川畑篤史
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会