2019 Fiscal Year Research-status Report
ALDH2/ADH1B遺伝子型とヨード不染帯に基づく食道癌のリスクと予防の確立
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17K09093
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
堅田 親利 北里大学, 医学部, 講師 (80327361)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹下 達也 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20150310) [Withdrawn]
牟礼 佳苗 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (90268491)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | JEC試験 / ALDH2 / ADH1B / CYP2A6 / ヨード不染帯 / 飲酒 / 喫煙 / 食道癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
JEC試験 (Japan Esophageal Cohort study)は、食道癌内視鏡治療例の異時性食道癌発生リスクと発生までの期間を検討し、禁酒の予防効果を証明した国内唯一の多施設共同前向きコホート研究である。本研究は、JEC試験登録例に再度同意を取得してALDH2、ADH1B、CYP2A6遺伝子解析を実施し、遺伝子多型別の食道癌リスク評価と禁酒・禁煙効果を検討するゲノムコホート研究である。飲酒量、喫煙量、ALDH2・ADH1B・CYP2A6遺伝子多型の組み合わせ、食道粘膜のヨード不染帯の程度 (Grade A-C)に基づいた食道癌リスクを確立し、禁酒・禁煙の介入が有効な集団を明確にすることにより、効率的な早期発見を目的とした集団の絞り込み
や、予防を目的とした専門的な禁酒・禁煙指導法を確立することを目的とする。研究方法は、(1) JEC試験登録例より頬粘膜試料採取用キットを用いて、頬粘膜組織を採取し、検体保存用専用容器に入れて保管する。(2) 各実施医療機関で収集した頬粘膜組織は、連結可能な形式で匿名化した上で、和歌山県立医科大学に搬送して、遺伝子多型解析（ALDH2, ADH1B, CYP2A6）を実施する。(3) 遺伝子多型解析結果は、データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）で保管する。(4) データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）において、保管されているJEC試験登録例の臨床情報とゲノム情報を照合するという手順で実施する。本研究に関する研究計画書および同意説明書は、平成30年5月9日に主管機関である北里大学医学部・病院倫理委員会ヒトゲノム研究審査委員会に承認された。令和2年3月31日時点で、本研究は8施設の倫理委員会に承認されており、37人から同意を取得して頬粘膜試料を採取し、和歌山県立医科大学で遺伝子多型解析を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
JEC試験では、全登録例に禁酒・禁煙指導を行っており、禁酒には異時性食道癌発生の予防効果があることを見出した(adjusted hazard ratio 0.47, 95% CI:0.25-0.91, p=0.025)。一方、禁煙には異時性食道癌発生の予防効果を認めなかった(adjusted hazard ratio 0.59, 95% CI: 0.29-1.18, p=0.13)。本研究では、登録者に再同意を取得して観察期間を延長し、再解析したところ、禁煙にも異時性食道癌発生を予防する傾向があることを見出した(adjusted hazard ratio 0.49, 95% CI: 0.26-0.91, p=0.024)。そこで、CYP2A6遺伝子多型別の食道癌リスク評価と禁煙効果を追加で検討する方針に変更した。平成29年度は、(1) 本研究に関する研究計画書および同意説明書を作成する。(2) 血液検体(濾紙法)収集施設からALDH2・ADH1B 遺伝子解析施設への検体の流れを構築する。(3) 本研究に関する研究計画書および同意説明書を各参加施設の倫理委員会へ提出することを予定していた。しかし、血液よりも頬粘膜組織のほうが収集しやすいと判断したため、頬粘膜組織を採取して和歌山県立医科大学に搬送し、遺伝子多型はALDH2・ADH1B・CYP2A6を解析する研究体制を構築した。上記の研究体制を反映した研究計画書および同意説明書を平成30年3月23日に主管機関である北里大学医学部・病院倫理委員会ヒトゲノム研究審査委員会に提出し、平成30年5月9日に承認された。その後、各参加施設の倫理委員会への申請が開始され、承認された施設から頬粘膜試料の採取が開始されており、得られた試料を和歌山県立医科大学に集積している。JEC試験登録例の通院が年1-2回であるため、試料の集積はやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 患者背景因子の調査
研究対象者の臨床情報は、データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）に保管されているJEC試験の臨床情報（年齢、性別、既往歴、内服歴、飲酒歴、喫煙歴、飲酒によるフラッシング反応の有無、食習慣、AUDIT質問票、血液検査データ（MCV,γGTP）、ヨード不染帯の程度、原発部位、深達度、発癌の有無と発癌臓器と発癌時期、治療成績）を用いる。
(2) 遺伝子多型解析
頬粘膜組織を用いたALDH2とADH1Bの遺伝子多型解析は、TaqMan Probe法によるリアルタイムPCRで実施する。CYP2A6の遺伝子多型解析は、まずTaqMan Copy Numver Variation Assayを応用した方法で全欠損型が否かを簡易判定し、その後必要に応じてRFLP（restriction fragment length polymorphism）法を用いて電気泳動法により決定する。研究対象者には解析結果の開示希望の有無を確認し、希望者にはデータセンターから各施設の担当医師に結果を報告し、各担当医から研究対象者に結果を開示する。
(3) 解析の概要
頬粘膜組織を用いたALDH2とADH1BとCYP2A6の遺伝子多型解析結果と研究対象者の臨床情報（年齢、性別、既往歴、内服歴、飲酒歴、喫煙歴、飲酒によるフラッシング反応の有無、食習慣、AUDIT質問票、血液検査データ（MCV,γGTP）、ヨード不染帯の程度、原発部位、深達度、発癌の有無と発癌臓器と発癌時期、治療成績）の相関性を検討する。データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）においてデータセットを作成し、国立保健医療科学院で解析を行う。
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| Causes of Carryover |
JEC試験では、全登録例に禁酒・禁煙指導を行っており、禁酒には異時性食道癌発生の予防効果があった(adjusted hazard ratio (HR) 0.47,p=0.025)。一方、禁煙には異時性食道癌発生の予防効果がなかった(HR 0.59, p=0.13)。しかし、登録者に再同意を取得し、観察期間を延長して再解析したところ、禁煙にも予防効果があることを見出した(HR 0.49, p=0.024)。そこで、喫煙に関するCYP2A6遺伝子多型別の食道癌リスク評価と禁煙の関連を新たに検討する方針に変更した。また、血液よりも頬粘膜組織のほうが試料を収集しやすいことが明らかになったため、頬粘膜組織を採取して和歌山県立医科大学に搬送し、ALDH2・ADH1B・CYP2A6の3つの遺伝子多型を解析する研究体制を新たに構築した。研究計画書は、平成30年5月9日に主管機関である北里大学医学部・病院倫理委員会ヒトゲノム研究審査委員会に承認された。しかし、上記の研究体制の整備に時間を要し、遺伝子多型解析を実施する研究であることから各施設の倫理委員会の審査に時間がかかっており、令和元年度は予定どおりの同意取得と試料採取が実施できなかったため、次年度使用額が発生した。令和2年度は、全施設の倫理委員会に承認を得て、対象患者から試料を採取して、遺伝子多型解析を実施する予定である。
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[Journal Article] Retrospective Assessment of the Diagnostic Accuracy of the Depth of Invasion by Narrow Band Imaging Magnifying Endoscopy in Patients with Superficial Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2019
Author(s)
Katada C, Tanabe S, Wada T, Ishido K, Yano T, Furue Y, Kondo Y, Kawanishi N, Yamane S, Watanabe A, Azuma M, Koizumi W.
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Journal Title
J Gastrointest Cancer
Volume: 50
Pages: 292-297
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy of Endoscopic Resection and Selective Chemoradiotherapy for Stage I Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2019
Author(s)
Minashi K, Nihei K, Mizusawa J, Takizawa K, Yano T, Ezoe Y, Tsuchida T, Ono H, Iizuka T, Hanaoka N, Oda I, Morita Y, Tajika M, Fujiwara J, Yamamoto Y, Katada C, Hori S, Doyama H, Oyama T, Nebiki H, Amagai K, Kubota Y, Nishimura K, Kobayashi N, Suzuki T, Hirasawa K, Takeuchi T, Fukuda H, Muto M.
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 157
Pages: 382-390
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comprehensive Exploration to Identify Predictive DNA Markers of ΔNp63/SOX2 in Drug Resistance in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2019
Author(s)
Ooizumi Y, Kojima K, Igarashi K, Tanaka Y, Harada H, Yokota K, Kaida T, Ishii S, Tanaka T, Yokoi K, Nishizawa N, Washio M, Ushiku H, Katoh H, Kosaka Y, Mieno H, Hosoda K, Watanabe M, Katada C, Hiki N, Yamashita K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol
Volume: 26
Pages: 4814-4825
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Drinking alcohol, smoking, multiple dysplastic lesions and the risk of field cancerization of squamous cell carcinoma in the esophagus and head and neck region.2019
Author(s)
Katada C, Yokoyama T, Yano T, Oda I, Shimizu Y, Doyama H, Koike T, Takizawa K, Hirao M, Okada H, Ishikawa H, Yokoyama A, Muto M.
Organizer
ESMO 2019
Int'l Joint Research
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