2020 Fiscal Year Research-status Report
ALDH2/ADH1B遺伝子型とヨード不染帯に基づく食道癌のリスクと予防の確立
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17K09093
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
堅田 親利 北里大学, 医学部, 講師 (80327361)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹下 達也 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20150310) [Withdrawn]
牟礼 佳苗 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (90268491)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | JEC試験 / ALDH2 / ADH1B / CYP2A6 / ヨード不染帯 / 飲酒 / 喫煙 / 食道癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
JEC (Japan Esophageal Cohort study)試験は、食道癌内視鏡治療例の異時性食道癌発生リスクと発生までの期間を検討し、禁酒の予防効果を証明した国内唯一の多施設共同前向きコホート研究である。本研究は、JEC試験登録例に再度同意を取得してALDH2・ADH1B・CYP2A6遺伝子解析を実施し、遺伝子多型別の食道癌リスク評価と禁酒・禁煙効果を検討するゲノムコホート研究である。飲酒量、喫煙量、ALDH2・ADH1B・CYP2A6遺伝子多型の組み合わせ、食道粘膜のヨード不染帯の程度 (Grade A-C)に基づいた食道癌リスクを確立し、禁酒・禁煙の介入が有効な集団を明確にすることにより、効率的な早期発見を目的とした集団の絞り込みや、予防を目的とした専門的な禁酒・禁煙指導法を確立することを目的とする。研究方法は、(1) JEC試験登録例より、粘膜試料採取用キットを用いて、頬粘膜組織を採取し、検体保存用専用容器に入れて保管する。(2) 各実施医療機関で収集した頬粘膜組織は、連結可能な形式で匿名化した上で、和歌山県立医科大学に搬送して、遺伝子多型解析（ALDH2, ADH1B, CYP2A6）を実施する。(3) 遺伝子多型解析結果は、データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）で保管する。(4) データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）において、保管されているJEC試験登録例の臨床情報とゲノム情報を照合するという手順で実施する。本研究に関する研究計画書および同意説明文書は、2018年5月9日に主管機関である北里大学医学部・病院倫理委員会ヒトゲノム研究審査委員会に承認された。2021年3月31日時点で、本研究は8施設の倫理委員会に承認されており、55人から同意を取得して頬粘膜試料を採取し、和歌山県立医科大学で遺伝子多型解析を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
JEC試験では、全登録例に禁酒・禁煙指導を行っており、禁酒には異時性食道癌発生の予防効果があることを見出した(adjusted hazard ratio 0.47, 95% CI:0.25-0.91, p=0.025)。一方、禁煙には異時性食道癌発生の予防効果を認めなかった(adjusted hazard ratio 0.59, 95% CI: 0.29-1.18, p=0.13)。本研究では、登録者に再同意を取得して観察期間を延長し、再解析したところ、禁煙にも異時性食道癌発生を予防する傾向があることを見出した(adjusted hazard ratio 0.49, 95% CI: 0.26-0.91, p=0.024)。そこで、CYP2A6遺伝子多型別の食道癌リスク評価と禁煙効果を追加で検討する方針に変更した。血液検体(濾紙法)収集施設からALDH2・ADH1B遺伝子解析施設への検体の流れを構築していたが、血液よりも頬粘膜組織のほうが試料を収集しやすいと判断したため、粘膜組織(濾紙法)を採取して和歌山県立医科大学に搬送し、遺伝子多型はALDH2・ADH1B・CYP2A6を解析する研究体制を構築した。上記の研究体制を反映した研究計画書および同意説明文書は、主管機関である北里大学医学部・病院倫理委員会ヒトゲノム研究審査委員会において、2018年5月9日に承認された。その後、各参加施設の倫理委員会への申請が開始され、承認された施設から粘膜試料の採取が開始されており、得られた試料を和歌山県立医科大学に集積している。しかし、JEC試験登録例の通院は年1-2回であることに加え、コロナ禍で通院の中断や中止が相次いでいることから、試料の集積は遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 患者背景因子の調査
研究対象者の臨床情報は、データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）に保管されているJEC試験の臨床情報（年齢、性別、既往歴、 服歴、飲酒歴、 喫煙歴、飲酒によるフラッシング反応の有無、食習慣、AUDIT質問票、血液データ（MCV,γGTP）、ヨード不染帯の程度、原発部位、深達度、発癌の有無と発癌臓器と発癌時期、治療成績）を用いる。
(2) 遺伝子多型解析
頬粘膜組織を用いたALDH2とADH1Bの遺伝子多型解析は、TaqMan Probe法によるリアルタイムPCRで実施する。CYP2A6の遺伝子多型解析は、まずTaqMan Copy Number Variation Assayを使用した方法で全欠損型が否かを簡易判定し、その後必要に応じてRFLP（restriction fragment length polymorphism）法を用いて電気泳動法により決定する。研究対者には解析結果の開示希望の有無を確認し、希望者にはデータセンターから各施設の担当医師に結果を報告し、各担医から研究対象者に結果を開示する。
(3) 解析の概要
頬粘膜組織を用いたALDH2とADH1BとCYP2A6の遺伝子多型解析結果と研究対象者の臨床情報（年齢、性別、既往歴、内服歴、飲酒歴、喫煙歴、飲酒によるフラッシング反応の有無、食習慣、AUDIT質問票、血液データ（MCV,γGTP）、ヨード不染帯の程度、原発部位、深達度、発癌の有無と発癌臓器と発癌時期、治療成績）の相関性を検討する。データセンター（メディカル・リサーチ・サポート）においてデータセットを作成し、国立保健医療科学院で解析を行う。
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| Causes of Carryover |
JEC試験では、全登録例に禁酒・禁煙指導を行っており、禁酒には異時性食道癌発生の予防効果があった(adjusted hazard ratio (HR) 0.47,p=0.025)。登録者に再同意を取得し、観察期間を延長して再解析したところ、禁煙にも予防効果があることを見出した(HR 0.49, p=0.024)。そこで、喫煙に関するCYP2A6遺伝子多型別の食道癌リスク評価と禁煙の関連を新たに検討する方針に変更した。また、血液よりも粘膜組織のほうが試料を収集しやすいことが明らかになったため、粘膜組織を採取して和歌山県立医科大学に搬送し、ALDH2・ADH1B・CYP2A6の3つの遺伝子多型を解析する研究体制を新たに構築した。これらの研究方針の変更に基づいた新体制の整備には時間を要した。また、遺伝子多型解析を実施する研究であることなどから、各施設の倫理委員会の審査には時間を要している。さらに、JEC試験登録例の通院は年1-2回であることに加えて、コロナ禍で通院の中断や中止が相次いでいることから、予定どおりの同意取得と試料採取が実施できなかった。以上の理由により、試料の集積は遅れていることから、研究を継続する必要があり、次年度のデータセンターの委託費用が必要となった。令和3年度は、残金をデータセンターの委託費用に使用する。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Early gastric cancer detection in high-risk patients: a multicentre randomised controlled trial on the effect of second-generation narrow band imaging.EGC detection trial.2021
Author(s)
Yoshida N, Doyama H, Yano T, Horimatsu T, Uedo N, Yamamoto Y, Kakushima N, Kanzaki H, Hori S, Yao K, Oda I, Katada C, Yokoi C, Ohata K, Yoshimura K, Ishikawa H, Muto M.
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Journal Title
Gut
Volume: 70
Pages: 67-75
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Association between the findings of metachronous secondary primary malignancies and the number of Lugol-voiding lesions.2020
Author(s)
Katada C, Yokoyama T, Yano T, Oda I, Shimizu Y, Takemura K, Koike T, Takizawa K, Hirao M, Okada H, Nakayama N, Kubota Y, Matsuo Y, Kawakubo H, Ishikawa H, Yokoyama A, Muto M.
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Journal Title
Dis Esophagus
Volume: 33
Pages: doz110
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association between macrocytosis and metachronous squamous cell carcinoma of the esophagus after endoscopic resection in men with early esophageal squamous cell carcinoma.2020
Author(s)
Katada C, Yokoyama T, Yano T, Oda I, Shimizu Y, Doyama H, Koike T, Takizawa K, Hirao M, Okada H, Yoshii T, Kubota Y, Yamanouchi T, Tsuda T, Omori T, Kobayashi N, Suzuki H, Tanabe S, Hori K, Nakayama N, Kawakubo H, Kakushima N, Matsuo Y, Ishikawa H, Yokoyama A, Muto M.
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Journal Title
Esophagus
Volume: 17
Pages: 149-158
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-term outcome of endoscopic mucosal resection for intramucosal esophageal squamous cell cancer: a secondary analysis of the Japan Esophageal Cohort study.2020
Author(s)
Oda I, Shimizu Y, Yoshio T, Katada C, Yokoyama T, Yano T, Suzuki H, Abiko S, Takemura K, Koike T, Takizawa K, Hirao M, Okada H, Yoshii T, Katagiri A, Yamanouchi T, Matsuo Y, Kawakubo H, Kobayashi N, Shimoda S, Ochiai A, Ishikawa H, Yokoyama A, Muto M.
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Journal Title
Endoscopy
Volume: 52
Pages: 967-975
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effectiveness of planned surveillance for detecting second primary head and neck cancers after endoscopic resection of esophageal squamous cell carcinoma.2020
Author(s)
Shinozaki T, Katada C, Shiga K, Asakage T, Yokoyama T, Yano T, Oda I, Shimizu Y, Takemura K, Ishikawa H, Yokoyama A, Muto M.
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol
Volume: 50
Pages: 1162-1167
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Alcohol Use Disorders Identification Test and the risk of metachronous cancer after endoscopic resection of esophageal cancer.2020
Author(s)
Yokoyama A, Katada C, Yokoyama T, Takizawa K, Yano T, Oda I, Shimizu Y, Nakanishi H, Koike T, Hirao M, Okada H, Yoshii T, Katagiri A, Yamanouchi T, Matsuo Y, Kawakubo H, Kobayashi N, Ishikawa H, Muto M.
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 41
Pages: 1049-1056
DOI
Peer Reviewed
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