2017 Fiscal Year Research-status Report
妊娠期化学物質曝露仔動物に対するエピジェネティックな肝発がん誘発機構の解明
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17K09162
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
鰐渕 英機 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90220970)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 胎児期ばく露 / 発がん / 質量イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに我々の研究で、妊娠期に有機ヒ素化合物Dimethylarsinic acid (DMA)を投与した母マウスより産まれた雄仔が、その成長後(84週齢時)に肝がんを誘発することが明らかとなっており、妊娠期曝露による肝発がん機序の解明が待たれている。したがって、本研究ではイメージング質量分析装置などによる妊娠期ヒ素曝露胎仔における母動物由来ヒ素の局在および化学形態について定量的に明らかにし、さらに肝発がんに至ったそのメカニズムについて検討をおこなった。
本年度は、発がん標的臓器である肝臓中ヒ素の化学形態別解析およびDMA経胎盤ばく露による仔マウス肝臓への影響について検討を行った。その結果、対照群と比較してDMAの有意な増加がDMA経胎盤ばく露群で確認された。さらに、DMAの代謝物の一つであるTMMTAの有意な増加がDMAばく露群で確認された。本研究に先行して実施しているDMA経胎盤ばく露による肺発がん機序解析において、新生仔マウス肺ではTMMTAではなくDMMTAやDMDTAなどの異なるヒ素代謝物が増加していたことから、DMA経胎盤ばく露による肝発がん機序は肺発がん機序と異なる可能性が示唆された。本年度に得られた成果をもとに、次年度はイメージング質量分析によるヒ素の局在解析を行う。
また、DMA経胎盤ばく露新生仔マウス肝臓における網羅的遺伝子発現解析の結果、無機ヒ素の経胎盤ばく露発がんで高発現が報告されているp16INK4a, Rassf1aおよびHa-rasについては対照群と比較して有意な発現変動はみられなかった。得られた網羅的遺伝子発現解析データを用いたIPA softwareによるupstream regulator解析の結果、TP53およびc-mycなどのがん関連遺伝子の活性化が予測された。今後、がん関連遺伝子の活性の制御機構へのヒ素の影響について検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MALDI質量分析装置によるイメージング質量分析にあたり、本年度はICP-MSを用いてDMA経胎盤ばく露仔マウス肝臓におけるヒ素の形態別解析を定量的に行った。その結果、対照群と比較してDMAおよびTMMTAの有意な増加が経胎盤ばく露群で確認された。また、検出されたヒ素量はppmレベルであることから、MALDI質量分析装置によるイメージング質量分析にて検出可能であることが確認できた。
さらに、DMA経胎盤ばく露仔マウス肝臓における網羅的遺伝子発現解析の結果、がん関連遺伝子の活性化がインフォマティクス解析で明らかとなった。今後はがん関連遺伝子の活性制御機構とヒ素との関連について検討を行う予定である。
以上から、本研究はおおむね順調に進行しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降の検索項目として、イメージング質量分析によるDMA経胎盤ばく露仔マウス肝臓におけるヒ素の形態別局在解析を行い、肝発がんに至るまでに「どの様な」ヒ素が「どこに」局在することで発がんへの影響を与えたのかを明らかにしていく予定である。
また、先行研究であるDMA経胎盤ばく露仔マウス肺において、新生仔期よりヒストン修飾異常がみられていることから、肝臓についても同様にヒストン修飾異常について検討を行う予定である。
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Research Products
(25 results)
