合成カンナビノイドの体内動態とカタレプシー発現との関連性の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09282
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 松本 智寛 関西医科大学, 医学部, 講師 (90405176)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 合成カンナビノイド / イメージング質量分析

Outline of Annual Research Achievements

危険ドラッグとして濫用される合成カンナビノイドは、多様な化学構造を有し大麻様の生理活性を示す化合物である。その中で最も基本的な構造と考えられるnaphthoylindole化合物は、脂溶性が高く顕著な尿中代謝物が現れにくい薬物である。しかし、構造中にアミドやエステルを有するnaphthalenylcarbamoyl化合物やnaphthalenyloxycarbonyl化合物は、薬物代謝を受けやすく尿中排泄率が高まることが予想され、実際にその傾向を示唆する結果も得られている。一方、合成カンナビノイドは脂肪組織中に蓄積されることも知られているが、こうした脂溶性の変化が脂肪組織への局在に与える影響については未だ明確でない。そこでMALDI-IT-TOF型質量顕微鏡を用いて、薬物投与ラットの各臓器組織における薬物分布を解明すべくイメージング質量分析の検討を行った。対象化合物としては、naphthoylindole系のJWH-210、naphthalenylcarbamoyl系の5F-NNEI、naphthalenyloxycarbonyl系のNM2201、adamantylcarbonyl系のAB-001、adamantylcarbamoyl系のAPICAを選定した。MALDIで用いるマトリクス化合物の検討を行ったところ、9-AAよりもCHCAのほうが適しているものと考えられたが、目的濃度を検出するには感度不足であったことから、さらなる条件検討を要する。現在、マトリクス代替化合物の検索、マトリクス塗布方法の最適化、サンプル採取から測定に至る過程での対象薬物の分解抑制方法の開発等について検討中である。また、ラットから摘出した脳、肝臓、腎臓、皮膚等の組織に薬物溶液を曝露した、ポジティブコントロールサンプルを作成して最適な薄切条件についても検討を加えた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

今回我々は、薬物投与後のラット臓器組織のイメージング質量分析を実施するに当たり、化学構造及び分析化学的見地から検討薬物の選定、マトリクス化合物の検討、対象臓器の薄切作成方法の検討、MALDI-IT-TOF質量分析計の条件最適化について検討を進めてきた。しかし、MALDIは分析対象化合物とマトリクス化合物の相性による部分が大きく、マトリクスの選択は試行錯誤による部分が大きい。そのため、最適なマトリクスの検索に予定よりも多くの時間を要していることにより、研究に遅れが生じている。

Strategy for Future Research Activity

現在のところ、実サンプルでの感度が不十分であることから、さらなるマトリクス代替化合物の検索、マトリクス塗布方法の最適化、サンプル採取から測定に至る過程での対象薬物の分解抑制方法の開発等を主軸にすえて検討中である。十分な感度が達成されれば、合成カンナビノイドを腹腔内投与したラットの臓器組織を摘出して、順次イメージング質量分析を実施する。皮下脂肪については適切な薄切を作製する難度が高いことから、今後、手法の改善を要するものと考えられる。また、実験に使用する組織の種類数を再検討するなどして、遅延の解消に極力努めることとする。

Causes of Carryover

研究遅延のため、一部消耗品の購入を次年度に先送りしたため