2018 Fiscal Year Research-status Report
アルツハイマー病のインスリンシグナル障害とアポモルフィン・インスリン複合治療
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17K09302
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
大八木 保政 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 糖尿病 / アミロイドβ蛋白 / 培養細胞 / インスリンシグナリング / アポモルフィン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【糖尿病(DM)合併3xTg-ADマウスの認知障害と毒性ターンAβ42の形成促進】
アルツハイマー病(AD)モデルの3xTg-ADマウスの6ヶ月齢に対して、インスリン分泌低下(1型DM)を誘導するstreptozotocin (STZ)連続5日間注射モデル、高フルクトース食(HFuD)を3ヶ月間与えた2型DMモデル、および対照群を各n=12で作成した。STZ注射3ヶ月後の3xTg-ADマウスではモリス水迷路(MWM)で記憶障害が悪化した。さらに、同マウスの脳内では毒性ターン構造Aβ42の形成が促進され、蛍光二重免疫染色では神経細胞内でリン酸化タウ蛋白オリゴマーと毒性ターン構造Aβ42の共局在を認め、この両者が共凝集することで、互いの異常構造変化を促進していることが示唆された(Imamura et al, 投稿中, 2019)。この機序を抑制することがADの治療戦略として重要であることが示唆された。
【Aβ42オリゴマーによる培養細胞のインスリンシグナリング障害とアポモルフィン(APO)の効果】
マウス神経芽細胞腫Neuro-2a (N2a)において、リン酸化されたAktやGSK-3βを定量解析することで、Aβ42ペプチド処理でインスリンシグナリングが抑制されることを証明した。また、pre-incubationによるAβオリゴマーの形成促進で、この抑制作用は増強された。3xTg-ADマウス脳の神経細胞のインスリン抵抗性を改善するAPO (Nakamura et al, J Alzheimer’s Dis, 2017)でN2a細胞を処理すると、Aβオリゴマーによるインスリンシグナリング抑制作用の改善が認められた。したがって、APOによる3xTg-ADマウスの記憶力改善は、脳神経細胞のインスリン抵抗性の改善効果である可能性が示唆された。現在、APOと他のDM治療薬でその効果の差を解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
培養細胞のインスリンシグナリングをウェスタンブロッティング解析するシステムで、アミロイドβ蛋白による障害とアポモルフィンによる改善効果を検証できた。令和元年度は、他のアポモルフィンと糖尿病薬との比較や複合的効果の検証を進めていく。一方、ADマウスモデルを用いた実験系のセットアップがやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
培養細胞実験系は確立できており、薬剤効果の比較や検証は進めていく予定で、さらにマウスの認知機能解析などの実験系を確立していく。
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| Causes of Carryover |
今年度はトランスジェニックマウス関係の実験系のセットアップまでできなかったこと、また試薬類の購入も少なめだったことより繰越し金が生じました。今年度は上記実験系のセットアップや国際学会で発表も予定しており、それらの費用に充てる予定です。
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Research Products
(6 results)
