2018 Fiscal Year Research-status Report
Brain mechanisms for stress-induced exacerbation of frequent urination
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17K09303
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
清水 孝洋 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (00363276)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齊藤 源顕 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (60273893)
東 洋一郎 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (80380062)
清水 翔吾 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (90721853)
中村 久美子 高知大学, 設備サポート戦略室, 技術専門職員 (30398052) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ストレス / 頻尿 / 心因性頻尿 / 脳 / ボンベシン / コルチコトロピン放出因子 / NMDA受容体 / ニコチン受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレス曝露による頻尿誘発、膀胱機能障害における頻尿症状がストレス曝露により増悪する事が古くから報告されている一方、その機序についてストレスを受容する脳との関連で明らかにした報告は少ない。代表者らは以前、ストレス反応誘発に関与する神経ペプチドのボンベシン(BB)が脳内で頻尿誘発に関与する事を明らかにした。さらに初年度はBB誘発性頻尿における脳内セロトニン神経系の関与、脳内一酸化窒素(NO)による頻尿誘発、を明らかにした。本年度は、(1)BB誘発性頻尿の脳内機序を、BBの下流因子の１つであるコルチコトロピン放出因子(CRF)に着目して解析した。(2)NO誘発性頻尿の脳内機序を、グルタミン酸NMDA型受容体に着目して解析した。(3)代表者らの過去の成績、脳内ニコチン受容体(nAChR)刺激によるストレス反応誘発、から、脳内nAChRが排尿機能に及ぼす影響を解析した。
実験にはウレタン麻酔下雄性ラットを用い、側脳室へ種々の薬物を投与後、膀胱内圧測定により排尿機能を評価した。
(1)BB脳室内投与による頻尿誘発はCRF1受容体遮断薬の脳室内前処置により抑制された。(2)NO供与薬脳室内投与による頻尿誘発はNMDA型受容体遮断薬の脳室内前処置により抑制された。(3)nAChR刺激薬エピバチジンの脳室内投与は排尿間隔を有意に延長させ、この反応はnAChR遮断薬メカミラミンの脳室内前処置により抑制された。
以上から、(1)脳内BBによる頻尿誘発に脳内CRF1受容体が関与する事、(2)脳内NOによる頻尿誘発に脳内NMDA受容体が関与する事、(3)脳内nAChRが排尿抑制に関与する事、が明らかとなった。よって、脳内BB/CRF1/NMDA受容体の遮断および脳内nAChRの刺激がストレス曝露による頻尿誘発・膀胱機能障害における頻尿症状増悪に対する新規治療標的となる事が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳内ボンベシンによる頻尿誘発の脳内メカニズムを脳内セロトニン神経系(初年度)および脳内コルチコトロピン放出因子(2年度目)との関連で明らかにし、それぞれ論文発表・学会発表に漕ぎ着けた。当初の研究計画にある他の因子(CB受容体)に焦点を当てた研究も次年度には成果を学会・論文発表まで漕ぎ着ける予定である。加えて、同計画には当初加えていなかった、脳内一酸化窒素および脳内ニコチン受容体に着目した検討により、興味深い知見を得ている。この様にストレス誘発性頻尿に関与し得る脳内分子の同定は順調に進んでいる。一方で、ストレス誘発性頻尿のモデル動物作成にあたり条件設定に難航している。次年度は上記脳内分子による排尿制御メカニズムを解明しつつ、モデルの条件確立および本モデルにおける上記脳内分子の変動の検出を目指す。
以上、予想以上に進展している部分と進行に難航している部分を合わせ、上記の様に判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)進捗状況欄に記載した、CB受容体に着目した解析をさらに進め、脳内ボンベシン(BB)による頻尿誘発における脳内CB受容体の役割を明らかにする。これまでに、脳内CB受容体は脳内BBによる頻尿誘発を負に制御する事を確認し、現在この制御に関与するCB受容体サブタイプの同定を試みている。
(2)脳内一酸化窒素による頻尿誘発、脳内ニコチン受容体による排尿抑制、の脳内機序を、グルタミン酸神経系およびGABA神経系との関連で解析し明らかにする。
(3)ストレス誘発性頻尿モデルの条件確立及び同モデルの脳サンプルにおけるBB含量解析を目指す。
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| Causes of Carryover |
動物・試薬購入に際し、一定匹数以上の購入により１匹余分に入荷されるサービス、定期的に開催される試薬の割引キャンペーンを積極的に利用した結果、当初定価で算定していた支出予定金額を下回る支出金額となり、次年度使用額が生じた。
次年度は上記サービス・キャンペーンを引き続き活用してコストを抑えると共に、余裕が出た分は学会発表及び論文執筆に要する費用(旅費・謝金)にあて、本研究課題成果を積極的に公開・アピールする。
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[Presentation] Activation of brain nicotinic acetylcholine receptors can suppress micturition reflex in rats2019
Author(s)
Shimizu T, Shimizu Y, Ono H, Zou S, Yamamoto M, Shimizu S, Higashi Y, Aratake T, Hamada T, Nagao Y, Ueba Y, Honda M, Saito M.
Organizer
American Urological Association (AUA) Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Nitric oxide centrally induces frequent urination in rats2018
Author(s)
Shimizu T, Ono H, Shimizu S, Higashi Y, Zou S, Yamamoto M, Aratake T, Hamada T, Nagao Y, Ueba Y, Honda M, Saito M.
Organizer
International Continence Society (ICS) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Possible role of endogenous hydrogen sulfide as a relaxation factor in the rat bladder and prostate2018
Author(s)
Zou S, Shimizu T, Shimizu S, Higashi Y, Ono H, Nakamura K, Aratake T, Yamamoto M, Hamada T, Nagao Y, Ueba Y, Saito M.
Organizer
The 13rd Pan-Pacific Continence Society (PPCS) Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Nitric oxide in the brain induces frequent urination in rats2018
Author(s)
Ono H, Shimizu T, Shimizu S, Higashi Y, Zou S, Yamamoto M, Aratake T, Hamada T, Nagao Y, Ueba Y, Saito M.
Organizer
The 13rd Pan-Pacific Continence Society (PPCS) Meeting
Int'l Joint Research
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