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2019 Fiscal Year Research-status Report

Brain mechanisms for stress-induced exacerbation of frequent urination

Research Project

Project/Area Number 17K09303
Research InstitutionKochi University

Principal Investigator

清水 孝洋  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (00363276)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 齊藤 源顕  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (60273893)
東 洋一郎  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (80380062)
清水 翔吾  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (90721853)
中村 久美子  高知大学, 設備サポート戦略室, 技術専門職員 (30398052) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywordsストレス / 頻尿 / 心因性頻尿 / 脳 / ボンベシン / CB受容体 / ニコチン受容体 / 硫化水素
Outline of Annual Research Achievements

ストレス曝露による頻尿誘発、膀胱機能障害における頻尿症状がストレス曝露により増悪する事が古くから報告されている一方、その機序についてストレスを受容する脳との関連で明らかにした報告は少ない。代表者らは以前、ストレス反応誘発に関与する神経ペプチドのボンベシン(BB)が脳内で頻尿誘発に関与する事を明らかにした。また本研究課題遂行により、BB誘発性頻尿に脳内セロトニン神経系およびコルチコトロピン放出因子(CRF)が関与する事、脳内一酸化窒素(NO)が脳内NMDA型グルタミン酸受容体を介して頻尿を誘発する事、及び脳内ニコチン受容体(nAChR)刺激が排尿を抑制する事、をそれぞれ明らかにしてきた。本年度は、(1)BB誘発性頻尿における脳内カンナビノイド(CB)受容体の役割、(2)排尿抑制に関与する脳内nAChRサブタイプの同定、(3)脳内硫化水素(H2S)が排尿機能に及ぼす影響、について解析した。
実験にはウレタン麻酔下雄性ラットを用い、側脳室へ種々の薬物を脳室内投与後、膀胱内圧測定により排尿機能を評価した。
(1)BB脳室内投与による頻尿誘発はCB1受容体遮断薬の脳室内前処置により増強された。(2)nAChR刺激薬エピバチジン脳室内投与による排尿抑制はα7型nAChR遮断薬の脳室内前処置により抑制された。(3)H2SドナーGYY4137脳室内投与は排尿間隔を有意に延長させ、H2S合成酵素阻害薬AOAA脳室内投与は排尿間隔を有意に短縮させた。
以上から、(1)脳内BBによる頻尿誘発に対し脳内CB1受容体が抑制性に関与する事、(2)脳内α7型nAChRが排尿抑制に関与する事、(3)脳内H2Sが排尿抑制に関与する事、が明らかとなった。よって、脳内CB1受容体、α7型nAChR及びH2Sがストレス曝露による頻尿誘発・膀胱機能障害における頻尿症状増悪に対する新規治療標的となる事が期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、脳内BBによる頻尿誘発に対し脳内CB1受容体が抑制性に関与する事を明らかにできた。加えて、当初の計画には加えていなかった、脳内NO、脳内nAChR及び脳内H2Sに着目した検討も順調に進み、興味深い知見を得ている。この様に、ストレス誘発性頻尿に関与する可能性を有する複数の脳内分子が着実に同定されつつある。一方、ストレス誘発性頻尿のモデル動物を用いた検討については、モデル作成の条件検討にようやく目処がつき始めた段階であり、同モデルを用いた検討は次年度以降の課題である。
以上、予想以上の進展を見せている部分と進行に難渋している部分を踏まえ、上記の様に判断した。

Strategy for Future Research Activity

(1)脳内BBによる頻尿誘発における脳内CRF及びCB1受容体との関連を示す研究成果を論文として公表する。(2)脳内NOによる頻尿誘発の脳内機序に関する研究成果を論文として公表する。(3)脳内nAChRを介した排尿抑制機構をGABA受容体との関連で明らかにし、本成果を論文として公表する。(4)脳内H2Sを介した排尿抑制機構をGABA受容体との関連で明らかにし、本成果を論文として公表する。(5)ストレス誘発性頻尿モデル動物の作成条件を確定させ、同モデル動物の脳サンプルにおけるBB含量の変動を明らかにする。

Causes of Carryover

本課題の成果を発表する予定であった学会(第93回日本薬理学会年会、日本薬学会第140年会、いずれも2020年3月開催
予定であった)が新型コロナウイルス感染症蔓延の影響で開催中止となり、同学会参加のための旅費を2019年度内に執行できなくなった。この旅費は2020年度開催予定の学会(第30回医療薬学会年会、第27回日本排尿機能学会)における成果発表のための旅費に充てる予定である。

  • Research Products

    (18 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] ストレス誘発性頻尿の脳内機序解明を目指して2020

    • Author(s)
      清水孝洋、清水翔吾、東洋一郎、吉村直樹、齊藤源顕
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌

      Volume: 155 Pages: 20-24

    • DOI

      10.1254/fpj.19110.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Nitric oxide centrally induces frequent urination via brain glutamatergic receptors in rats2020

    • Author(s)
      Ono H, Shimizu T, Zou S, Yamamoto M, Shimizu Y, Hata Y, Shimizu S, Higashi Y, Aratake T, Hamada T, Nagao Y, Honda M, Saito M
    • Organizer
      American Urological Association, 114th Annual Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳内硫化水素がラット排尿反射へおよぼす影響の薬理学的解析2020

    • Author(s)
      山本雅樹、清水孝洋、Zou Suo、尾野秀彬、清水陽平、畑優里佳、清水翔吾、東洋一郎、新武享朗、濱田朋弥、長尾佳樹、藤枝幹也、齊藤源顕
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 脳内一酸化窒素はグルタミン酸神経系を介して頻尿を誘発する2020

    • Author(s)
      尾野秀彬、清水孝洋、Zou Suo、山本雅樹、清水陽平、畑優里佳、清水翔吾、東洋一郎、新武享朗、濱田朋弥、長尾佳樹、齊藤源顕
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 硫化水素は脳内で排尿反射の抑制に関与する2020

    • Author(s)
      清水孝洋、山本雅樹、Zou Suo、尾野秀彬、清水陽平、畑優里佳、清水翔吾、東洋一郎、新武享朗、濱田朋弥、長尾佳樹、藤枝幹也、齊藤源顕
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] Brain nicotinic acetylcholine receptors stimulation inhibits the micturition reflex in rats2019

    • Author(s)
      Shimizu T, Shimizu Y, Ono H, Zou S, Yamamoto M, Shimizu S, Higashi Y, Aratake T, Hamada T, Nagao Y, Saito M
    • Organizer
      The 14th Pan-Pacific Continence Society (PPCS) Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Roles of brain nicotinic acetylcholine receptors in the rat micturition reflex2019

    • Author(s)
      Shimizu T, Shimizu Y, Ono H, Zou S, Yamamoto M, Shimizu S, Higashi Y, Aratake T, Saito M
    • Organizer
      The 7th China-Japan Joint Meeting of Basic and Clinical Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Stimulation of brain nicotinic acetylcholine receptors can inhibit the micturition reflex in rats2019

    • Author(s)
      Shimizu T, Shimizu Y, Ono H, Zou S, Yamamoto M, Shimizu S, Higashi Y, Aratake T, Hamada T, Nagao Y, Honda M, Saito M
    • Organizer
      ICS2019 (International Continence Society 49th Annual Meeting)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ストレス反応研究から見えてきた排尿制御に関わる脳内分子群―ストレス誘発性頻尿の脳内機序解明を目指して―2019

    • Author(s)
      清水孝洋、清水翔吾、東洋一郎、吉村直樹、齊藤源顕
    • Organizer
      第26回日本排尿機能学会
  • [Presentation] ストレス反応の脳内制御機構に関する薬理学的研究―交感神経系賦活およびストレス誘発性頻尿に着目して―2019

    • Author(s)
      清水孝洋、清水翔吾、東洋一郎、齊藤源顕
    • Organizer
      第72回日本薬理学会西南部会・次世代薬理学セミナー2019 in 那覇
  • [Presentation] ラットにおいてストレス関連性神経ペプチドのボンベシンは脳内5-HT7受容体を介して中枢性に頻尿を誘発する2019

    • Author(s)
      清水孝洋、清水翔吾、和田直樹、高井峻、清水信貴、東洋一郎、嘉手川豪心、馬嶋剛、吉村直樹、齊藤源顕
    • Organizer
      NEURO2019(第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会)
  • [Presentation] ストレス関連ペプチド・ボンベシンにより中枢性に誘発される頻尿には脳内5-HT7受容体が関与する2019

    • Author(s)
      清水孝洋、清水翔吾、和田直樹、高井峻、清水信貴、東洋一郎、嘉手川豪心、馬嶋剛、吉村直樹、齊藤源顕
    • Organizer
      第72回日本自律神経学会総会
  • [Presentation] ストレス関連ペプチド・ボンベシンは脳内5-HT7受容体を介して中枢性に頻尿を誘発する2019

    • Author(s)
      清水孝洋、清水翔吾、和田直樹、高井峻、清水信貴、東洋一郎、嘉手川豪心、馬嶋剛、吉村直樹、齊藤源顕
    • Organizer
      第58回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • [Presentation] 脳内一酸化窒素による頻尿誘発の脳内機序の薬理学的解析2019

    • Author(s)
      尾野秀彬、清水孝洋、Zou Suo、清水陽平、山本雅樹、畑優里佳、清水翔吾、東洋一郎、新武享朗、齊藤源顕
    • Organizer
      第4回黒潮カンファレンス
  • [Presentation] ラット排尿反射抑制に関与する脳内ニコチン受容体サブタイプの薬理学的解析2019

    • Author(s)
      清水陽平、清水孝洋、尾野秀彬、Zou Suo、山本雅樹、畑優里佳、清水翔吾、東洋一郎、新武享朗、齊藤源顕
    • Organizer
      第4回黒潮カンファレンス
  • [Presentation] 脳内一酸化窒素による頻尿誘発には脳内グルタミン酸神経系が関与する2019

    • Author(s)
      尾野秀彬、清水孝洋、Zou Suo、清水陽平、山本雅樹、畑優里佳、清水翔吾、東洋一郎、新武享朗、齊藤源顕
    • Organizer
      第72回日本薬理学会西南部会
  • [Presentation] 脳内α7型ニコチン受容体は排尿反射抑制に関与する2019

    • Author(s)
      清水陽平、清水孝洋、尾野秀彬、Zou Suo、山本雅樹、畑優里佳、清水翔吾、東洋一郎、新武享朗、齊藤源顕
    • Organizer
      第72回日本薬理学会西南部会
  • [Remarks] 高知大学医学部薬理学講座

    • URL

      http://www.kochi-ms.ac.jp/~ff_phrmc/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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