Mechanisms of gastric carcinogenesis mediated by the EBV-specific exosome and IFN signaling

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09360
• Research Institution: National Center for Child Health and Development
• Principal Investigator: 岩切 大 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 高度先進医療研究室, リサーチアソシエイト (10307853)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今留 謙一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 高度感染症診断部, 部長 (70392488)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: EBV / EBER / 胃がん / IRF / エクソソーム

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、EBVのnon-coding RNAであるEBV-encoded small RNA (EBER)による細胞増殖促進機構の解明を通じ、EBVによる胃がんの発生のメカニズムを明らかにすることを目的として行っている。これまで我々は、EBERがウイルスRNA認識分子であるretinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) を活性化、I型インターフェロン(IFN)やサイトカインの産生を誘導することを明らかにした。また我々は、EBERがEBV感染細胞より細胞外に放出され、それがtoll-like receptor 3 (TLR3)を介したシグナル伝達を惹起することを見出した。さらにEBERはEBV感染胃がん細胞からも放出され、それがTLR3シグナルの恒常的な活性化を誘導していること、さらにこのTLR3シグナルの活性化がEBERによるIGF-1産生誘導を介した細胞増殖促進に関与しているということがわかった。本研究のその後の解析で、 EBERはエクソソームに含まれて細胞外に放出されること、またエクソソームにより誘導されるシグナル伝達により産生されるIFNによりEBV感染胃がん細胞の増殖が促進されていることが明らかとなり、エクソソーム内のEBERによるTLR3シグナル活性化によるIFN産生がEBV 陽性胃がんの発生に寄与していることが示唆された。一方、このエクソソームによる細胞内シグナル伝達活性化は、EBV感染細胞と非感染細胞では異なること、EBV非感染細胞では細胞の増殖への影響はみられないことから、EBV感染依存的に活性化されるIFNシグナル伝達機構の存在が示された。さらにその後の研究により、EBV感染細胞特異的なIFNシグナル伝達を介して誘導されるIRFがIGF-1の産生による細胞増殖の促進に寄与していること、EBV感染細胞において誘導されるIRF5はIFNシグナルがEBV依存的に制御されているEBV感染胃がん細胞においては細胞増殖を促進していること、IRF5抑制によりEBV感染胃がん細胞の増殖は抑えられることが明らかになった。